求臻醫(yī)學(xué)與合作伙伴首次報(bào)道同時(shí)攜帶EGFR R776H、FANCE R381H胚系突變罕見多發(fā)肺結(jié)節(jié)

近日，求臻醫(yī)學(xué)與江蘇省人民醫(yī)院呼吸科趙欣主任合作，首次報(bào)道了1例同時(shí)攜帶EGFR R776H和FANCE R381H胚系突變的多發(fā)肺磨玻璃結(jié)節(jié)的病例。本研究采用求臻醫(yī)學(xué)ChosenOne?泛癌種基因檢測產(chǎn)品和ChosenHere遺傳性腫瘤基因檢測產(chǎn)品進(jìn)行了基因檢測，目前該案例報(bào)道（case report）已在線發(fā)表于Journal of Cancer Research and Clinical Oncology（IF：4.332）。

研究背景

中國抗肺癌聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)顯示，肺結(jié)節(jié)的發(fā)病率在20%以上。絕大多數(shù)肺結(jié)節(jié)為良性，但仍有5-10%可發(fā)展為肺癌。在臨床上，肺結(jié)節(jié)診斷至關(guān)重要，可能是肺癌的早期預(yù)測因素。針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較高的肺結(jié)節(jié)患者，大多數(shù)需要進(jìn)行穿刺活檢或手術(shù)來確定結(jié)節(jié)的良惡性。隨著高通量測序技術(shù) (NGS) 的靈敏度不斷提高，截至目前，已有一些研究報(bào)道了肺癌患者中高頻發(fā)生的胚系突變，如EGFR（T790M、V843I、P848L和R776G），皆表現(xiàn)出較高的肺癌易感性。

本研究報(bào)道了1例攜帶胚系EGFR R776H和FANCE R381H共突變的多發(fā)肺結(jié)節(jié)案例?；颊叩母赣H、姑姑和大伯均攜帶其中一種或兩種胚系突變，患者及其親屬的CT圖像也診斷為多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)患者7歲的女兒也攜帶EGFR R776H和FANCE R381H這兩個(gè)胚系突變。

病例分享

案例情況：

患者，女，36歲。

因2020年8月體檢時(shí)診斷為肺多發(fā)結(jié)節(jié)入院。

診療過程：

2021年11月25日：胸部 CT 血管造影 (CTA) 顯示雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)影（圖1a），較大者長徑約9 mm，雙肺小結(jié)節(jié)影大于100枚。幸運(yùn)的是，該患者心影大血管未見異常，縱膈未見明顯腫塊，患者未出現(xiàn)任何咳嗽或胸悶癥狀。除此以外，超聲結(jié)果顯示雙乳多發(fā)低回聲結(jié)節(jié)（右乳較大者為13*9 mm，形態(tài)欠規(guī)則，BI-RADS 3類）和肝結(jié)節(jié)（術(shù)后局灶性結(jié)節(jié)增生至今）。所有血清腫瘤標(biāo)志物均在正常水平。

鑒于患者年齡較小，且雙肺多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)在臨床上比較罕見，因此使用求臻醫(yī)學(xué)ChosenOne?基因檢測產(chǎn)品對(duì)患者外周血進(jìn)行了檢測，以進(jìn)一步確認(rèn)患者的疾病風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，患者同時(shí)攜帶EGFR R776H和FANCE R381H胚系突變。隨后又繼續(xù)對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的家族病史調(diào)查，所有可供分析的家庭成員截至目前均無任何病史。

鑒于EGFR R776H和FANCE R381H胚系共突變?cè)诜伟┲惺趾币?，接下來又使用求臻醫(yī)學(xué)ChosenHere遺傳性腫瘤127基因檢測產(chǎn)品對(duì)患者及部分家族成員進(jìn)行了NGS檢測。結(jié)果顯示，部分家族成員中也檢測出EGFR R776H和（或）FANCE R381H胚系突變（表1）。

表1. 患者及部分家族成員ChosenHere遺傳性腫瘤127基因檢測結(jié)果

2022年初：患者的父親、大伯、姑姑接受了胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描 (CT)，結(jié)果顯示，這3位患者的家屬皆發(fā)現(xiàn)了肺部多發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)（圖1a-d）?；颊叩母赣H雙肺磨玻璃結(jié)節(jié)，其中較大結(jié)節(jié)大小約為13*9 mm，患者的大伯雙肺存在散在實(shí)性小結(jié)節(jié)，患者的姑姑左肺可見18*14 mm大小的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，患者的大伯和姑姑都存在實(shí)性成分的肺結(jié)節(jié)。

圖1. 患者及部分家族成員CT影像圖

a 患者肺部CT影像圖；b 患者父親肺部CT影像圖；c 患者姑姑肺部CT影像圖；d患者大伯肺部CT影像圖

結(jié)合基因檢測結(jié)果，我們對(duì)該患者進(jìn)行了家系分析（圖2）。根據(jù)隨訪結(jié)果，上述攜帶EGFR  R776H和（或）FANCE  R381H胚系突變的家族成員截止至發(fā)稿日均未發(fā)生任何進(jìn)展，未接受任何治療，并且嚴(yán)格按照醫(yī)囑定期隨訪。

圖2. 患者家系分析圖

病例討論

這項(xiàng)研究通過NGS檢測報(bào)告了1例同時(shí)攜帶EGFR R776H和FANCE R381H胚系突變的多發(fā)肺磨玻璃結(jié)節(jié)的病例。通過基因測序和家系分析，這2個(gè)胚系突變可能對(duì)多發(fā)性肺磨玻璃結(jié)節(jié)甚至實(shí)性結(jié)節(jié)具有易感性。既往已有多項(xiàng)研究報(bào)道了攜帶單個(gè)EGFR R776H或同時(shí)伴有其它EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)敏感。EGFR蛋白的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域位于667-934蛋白區(qū)域(UniProtKB ID：Q504U8_HUMAN)。

根據(jù)Ruan和Kannan的研究，EGFR R776H突變常發(fā)生于EGFR蛋白酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域C-4環(huán)，可以在不激活EGF配體的情況下激活EGFR蛋白。細(xì)胞的激酶試驗(yàn)和分子動(dòng)力學(xué)模擬證實(shí)EGFR R776H在不對(duì)稱二聚體中處于受體位置，支持EGFR致癌突變的“超受體”假設(shè)（Ruan和Kannan，2015）。綜合相關(guān)的病例報(bào)道和進(jìn)一步的驗(yàn)證結(jié)果，EGFR R776H突變通過促進(jìn)激酶活化和下游信號(hào)傳導(dǎo)，與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)。

患者還攜帶FANCE R381H胚系突變，這一位點(diǎn)尚未在肺結(jié)節(jié)或肺癌中有過報(bào)道，也未發(fā)現(xiàn)與EGFR R776H發(fā)生共突變的案例報(bào)道。Kim,T.-M.等人基于全外顯子測序（WES）技術(shù)分析了8對(duì)同步的結(jié)直腸腺瘤和腺癌基因特征，發(fā)現(xiàn)在微衛(wèi)星不穩(wěn)定的高級(jí)別管絨毛管狀腺瘤患者中發(fā)現(xiàn)了FANCE R381H錯(cuò)義突變，提示FANCE R381H突變與結(jié)直腸癌之間可能存在一定相關(guān)性 (Kim 等,2015)。

EGFR R776H和FANCE R381H的基因突變(圖3a-b)，密碼子編碼的蛋白均為從亮氨酸（Arg）突變?yōu)榻M氨酸（His），這一突變特征可能與多發(fā)性肺結(jié)節(jié)甚至肺癌的發(fā)生具有高度相關(guān)性。

圖3. EGFR R776H和FANCE R381H突變蛋白結(jié)構(gòu)改變3D圖

a EGFR蛋白正常結(jié)構(gòu)3D圖；b EGFR R776H突變蛋白結(jié)構(gòu)改變3D圖；c FANCE蛋白正常結(jié)構(gòu)3D圖；d FANCE R381H突變蛋白結(jié)構(gòu)改變3D圖

本研究報(bào)道了患者的基因檢測結(jié)果及家系分析結(jié)果，提示該患者與多位家庭成員需要較為緊密的隨訪和復(fù)查，可以提高他們對(duì)易感疾病的認(rèn)識(shí)和自身健康狀況的關(guān)注，進(jìn)一步說明了NGS檢測在肺結(jié)節(jié)篩查中的重要作用。

專家簡介：

趙欣教授

醫(yī)學(xué)博士 主任醫(yī)師 科副主任

?中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)胸膜與縱膈疾病學(xué)組 委員

?江蘇省研究型醫(yī)院協(xié)會(huì)肺結(jié)節(jié)和肺癌學(xué)會(huì) 副主委 

?江蘇省老年學(xué)學(xué)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合診療專委會(huì) 副主委 

?江蘇省抗癌協(xié)會(huì)腫瘤光動(dòng)力治療專委會(huì) 副主委

?江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)肺癌學(xué)組 副組長 

?中國醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)呼吸康復(fù)專業(yè)委員會(huì) 委員 

?華東介入肺臟病學(xué)協(xié)作組 委員

?江蘇省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)常務(wù) 委員 

?江蘇省區(qū)域免疫與移植專業(yè)委員會(huì)感染與檢驗(yàn)學(xué)組 委員

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