政策支持背后，是什么困住了原創(chuàng)藥

　　原創(chuàng)藥解決的就是尚未有治療藥物的患者需求，是有巨大臨床價值的真正新藥，本國患者是其最先受益者。原創(chuàng)藥是生物醫(yī)藥行業(yè)為患者帶來最大價值的領域。

　　最近，美國臨床腫瘤學會的兩個墻報與美國神經(jīng)腫瘤學會的一個講座報告讓南開大學化學學院教授陳悅喜憂參半。

　　喜的是，陳悅傾注了11年心血的原創(chuàng)藥ACT001在全球開展的10項臨床試驗結果數(shù)據(jù)喜人，其中針對復發(fā)膠質母細胞瘤的臨床試驗，采用ACT001單藥治療，一位患者獲得長期完全緩解，而針對兒童彌漫性內生型腦橋膠質瘤的單藥治療，也觀察到很好的療效病例，這標志著ACT001離藥品成功上市更近一步。

　　憂的是，接下來即將開展的全國以及全球多中心的臨床試驗，不僅需要在全球發(fā)達國家布局更多的子公司與業(yè)務，也需要大量的資金支持，公司需要盡快上市，以擴大國際影響力，也為全球臨床試驗提供充足的資金保障。

　　我國真正意義上的原創(chuàng)藥占比仍很低，大部分為仿制藥

　　陳悅在很多人眼里是“大神”級人物，他的一鳴驚人源于2017年其團隊研制的ACT001抗腦膠質瘤藥物獲得美國食品藥品管理局（FDA）罕見病藥物資格認定，成為我國少數(shù)幾個獲得該資格認定的藥品之一。

　　由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發(fā)成本高，之前很少有制藥企業(yè)關注該治療藥物的研發(fā)，因此這些藥被形象地稱為“孤兒藥”。

　　“腦膠質瘤目前沒有特效藥，這種惡性腫瘤發(fā)病率不到十萬分之八，但5年生存率只有5%，惡性度非常高，特別是復發(fā)膠質母細胞瘤，中位生存期只有4—6個月?！笔锥坚t(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)腫瘤綜合病區(qū)主任李文斌教授感嘆道，因為難以突破血腦屏障的阻礙以及腦部免疫微環(huán)境和身體的腫瘤微環(huán)境不太一樣，腦腫瘤成了靶向藥的“禁區(qū)”。目前治療腦膠質瘤最好的藥物替莫唑胺，也只能延長患者生存期兩到三個月左右。

　　陳悅闖了這樣一個“禁區(qū)”，而且還做原創(chuàng)藥。

　　在博士期間陳悅就做抗癌天然產(chǎn)物全合成與藥物化學研究，2003年畢業(yè)后他進入美國一家專門以天然藥物為模板進行新藥開發(fā)的公司。他的課題組陸續(xù)研發(fā)出多款新藥，其中一個代號為KOS2187的項目被FDA等批準進入全球性臨床實驗，最終被輝瑞制藥以2.5億美元收購。

　　在行業(yè)內待久了，陳悅深諳開發(fā)原創(chuàng)藥對一個國家來說意味著什么。

　　“對患者來說，原創(chuàng)藥解決的就是尚未有治療藥物的患者需求，有巨大臨床價值的真正新藥，而且本國患者肯定都是最先受益者?！标悙傉f，另一方面，有了好藥，患者還得用得起。否則就像電影《我不是藥神》里的格列衛(wèi)，這種治療慢性粒細胞白血病的“神藥”在2001年第一次引入中國時，價格是23500元一盒，一盒為一個月服用劑量，一年要花掉病人28萬元人民幣。

　　正如生物醫(yī)藥投資基金Loncar Investments創(chuàng)始人布拉德·隆卡所言，原創(chuàng)藥是生物醫(yī)藥行業(yè)為患者帶來最大價值的領域。

　　做自己的原創(chuàng)藥還意味著未來我國享有定價權，好的原創(chuàng)藥出口世界，可以為國創(chuàng)匯。例如被稱為“全球藥王”的修美樂，一年銷量達200億美元。反過來說，大量進口國外原創(chuàng)藥，會極大增加我國醫(yī)保負擔，還隨時有被國外“卡脖子”的風險。

　　陳悅的業(yè)界經(jīng)驗也與國家的需求不謀而合。黨的十八大以來，習近平總書記一直牽掛著廣大人民群眾的身體健康和用藥安全，他強調：要始終把人民群眾的身體健康放在首位。他指出：“要密切監(jiān)測藥品短缺情況，采取有效措施，解決好低價藥、‘救命藥’、‘孤兒藥’以及兒童用藥的供應問題?！?br/>
　　在陳悅心里，機制、用途、結構三方面具有明顯新穎性，或者至少作用機制不同，才能稱為（FIC，原創(chuàng)藥）。

　　除了原創(chuàng)藥，還有就是國外專利過期的藥，就是仿制藥。在我國，很多所謂的新藥，從根本上來說應該是小修小改的“微創(chuàng)新”，機制靶點相同，化學結構突破原創(chuàng)藥物的專利。目前，中國具有真正意義的原創(chuàng)藥占比仍很低，大部分為仿制藥。

　　記者查詢了藥渡數(shù)據(jù)了解到，截至2021年4月，去除復方藥，中國1類化藥共1001個，其中NME（新分子實體）990個，F(xiàn)IC（First-in-class）化藥只有4個（占比0.40%）；中國1類生物藥700個，其中NME662個，F(xiàn)IC生物藥只有2個（占比0.29%）。

　　從設想到原創(chuàng)藥，靠的不只是勇氣

　　2008年，在《自然》雜志偶然看到，一種名叫“小白菊內酯”的化合物可選擇性殺滅癌癥干細胞，陳悅就想，能否對這個化合物進行化學修飾，研發(fā)靶向癌癥干細胞的藥物？

　　當然他也知道，把一個小設想變?yōu)樵瓌?chuàng)藥，這中間的路有多難走。

　　原創(chuàng)藥研發(fā)周期長、投入巨大、成功率低、風險大，從藥物篩選的小分子到先導化合物再到臨床前研究階段，成功率不足三分之一，而再從臨床階段到上市，成功率僅約十分之一。而且在歐美國家，一個藥品成功研發(fā)的成本投入往往達到十幾億美元。

　　選擇原創(chuàng)藥之路，陳悅并非逞匹夫之勇。

　　“資本與原創(chuàng)藥的結合，從而幫助其成果轉化，在國外屢見不鮮。這也正是美國保持全球醫(yī)藥高科技、高利潤新藥產(chǎn)品龍頭地位的關鍵因素之一?！标悙偙硎?，雖然我國生命科學、醫(yī)學與藥學等領域基礎研究有很大的進步，高水平論文數(shù)量超過絕大部分發(fā)達國家，但原創(chuàng)藥的產(chǎn)出率依然遠遠落后于發(fā)達國家。原因在于成果與資本的結合力度不夠，科研與產(chǎn)業(yè)兩層皮。一方面是投資機構與高校、科研單位之間的對接不夠，而另一方面，大部分科研機構和高校，也幾乎沒能力開展資金消耗巨大的規(guī)范性臨床前研究。

　　為了能和資本更好地融合，陳悅研發(fā)伊始就規(guī)范地組建了公司，因此除了大學教授的身份，他還是天津尚德藥緣科技股份有限公司的創(chuàng)始人。

　　不過團隊研發(fā)一上來就面臨了生物制藥企業(yè)創(chuàng)業(yè)的普遍難題——臨床前早期融資困局。

　　“實驗原料小白菊內酯在杭菊中含量不足0.1%，提取難度大，價格高昂。最便宜的一家公司報價每公斤高達18.2萬美元。按照當時的匯率，每公斤成本超過100萬元人民幣。做實驗都用不起，更別說制藥了。”陳悅回憶道。

　　首筆資金來自親戚朋友的支持，通過無數(shù)次實驗，團隊發(fā)現(xiàn)中國特有植物——山玉蘭的根皮可替代杭菊提取小白菊內酯，而成本每公斤只需5000元人民幣。這一發(fā)現(xiàn)不僅大幅降低了小白菊內酯的國際價格，而其制備技術也領先于國際。

　　但沒人相信他們能做出真正的原創(chuàng)藥。

　　“在ACT001獲得臨床試驗批件之前，除了獲得政府一些科技專項等資金資助外，得到投資機構投資的幾率很低，那時候融資舉步維艱，所以我們只能動員周圍的親朋好友來投資我們的原創(chuàng)新藥。在最困難的時候，陳悅抵押了家里唯一的住房。”負責融資工作的天津尚德藥緣科技股份有限公司的聯(lián)合創(chuàng)始人郝曼淋感慨地說，從0到1的原創(chuàng)往往需要極大的勇氣、運氣、前瞻性和一往無前的堅持，剛開始理解支持的人相對少，觀望的人多，這正是原創(chuàng)固有的、本質和價值所在。

　　“在我們原創(chuàng)藥發(fā)展的初期，政府配套的引導基金給予了很大支持，但是由于專項經(jīng)費有限，在動物實驗前，我們獲得的最大一筆項目經(jīng)費是國家級的重大專項‘企業(yè)原創(chuàng)藥物孵化基地建設’，有611.67萬元，其余大部分項目經(jīng)費少于50萬元。對于原創(chuàng)藥項目來說是杯水車薪。比如，項目在完成先導化合物發(fā)現(xiàn)階段就投入了5000萬元?！焙侣苷f。

　　面對質疑和資金壓力，他們只能勒緊褲腰帶悶頭搞研發(fā)，力求把基礎科研體系弄得更加扎實。

　　陳悅團隊從先導化合物的發(fā)現(xiàn)開始，而后進行規(guī)范性的臨床前研究，在嚴格實驗條件下，再次驗證候選藥物的安全性與有效性，并且委托有資質的公司開展了大量GLP安全性評估。

　　“GLP安全性評估需要有國家資質的單位來完成，這是法律文件，一整套手段確保臨床前安全性數(shù)據(jù)是可靠準確的?！标悙偨忉屨f。

　　2008年到2015年，整整7年，陳悅團隊完成了全部臨床前開發(fā)，成功地對小白菊內酯進行了化學結構改進，申請了數(shù)十個專利，其中ACT001主要用于腦部腫瘤的臨床前。接下來，團隊還解決了藥物的放大生產(chǎn)、晶型、制劑、代謝產(chǎn)物等一系列問題。

　　“原創(chuàng)藥在臨床前階段僅有基礎科研文獻、科學家的設想、部分實驗室數(shù)據(jù)，風險和結果的不確定性和資本要求回報的確定性之間本來就是一對矛盾。”對于生物制藥企業(yè)早期融資困局，中信證券投行部醫(yī)療健康行業(yè)組董事總經(jīng)理程杰有著自己的看法。

　　“目前中國的資本市場已經(jīng)開始擁抱原創(chuàng)藥，而制藥行業(yè)的創(chuàng)業(yè)者首先要有扎實的實驗室數(shù)據(jù)、經(jīng)得起推敲的科學性，有嚴謹?shù)膶W術態(tài)度；其次創(chuàng)業(yè)者要具備經(jīng)營企業(yè)的思維，讓專業(yè)人干專業(yè)事，解決好早期原創(chuàng)藥企業(yè)融資時常遇到的像股權架構等問題。”程杰說，通過成熟的資本市場培育出成熟而專業(yè)的投資人，加上政府理性和專業(yè)的引導，相信會逐步改善臨床前早期融資的困局。

　　原創(chuàng)藥遭冷遇，資本為何偏愛“蹭熱點”

　　2016年，隨著陳悅他們的研究進入臨床階段，身邊的投資人也逐漸多了起來，有不少大的投資機構開始關注他們的原創(chuàng)藥。

　　“很多投資機構的決策人具有強大的財務與金融背景，但原創(chuàng)藥的高科技屬性對投資人的多學科背景提出了更高的要求，以避免投資機構在對原創(chuàng)藥項目進行決策的時候，簡單套用條條框框進行數(shù)據(jù)分析。”陳悅表示，但很多時候，面對原創(chuàng)藥，尤其是歐美等發(fā)達國家也沒有做出來的原創(chuàng)藥，投資機構難免會把其簡單歸入要避免的高風險投資領域。因此取得投資人的信任，有時候很難。

　　生物醫(yī)藥領域的投資極具專業(yè)性，從仿制藥到生物類似藥，再到真正的原創(chuàng)藥，對于投資人的要求越來越高。

　　“現(xiàn)在中國這類的專業(yè)投資人不多，大多數(shù)都是普通投資人，他們并不具備生物科技行業(yè)的專業(yè)知識。”布拉德·隆卡如是表示。

　　相比陳悅原創(chuàng)藥項目受到的冷遇，很多熱門靶點藥物卻深受資本青睞。國內藥企比較集中在EGFR、PD-1/PD-L1、HER2、CD19、VEGFR2等靶點藥物的研發(fā)上，其中EFGR研發(fā)企業(yè)60家，HER2 33家，PD-1/PD-L155家（包含臨床階段和上市）。

　　相同靶點的藥物扎堆開發(fā)，造成了本來只需幾家公司就可以滿足市場需求，卻出現(xiàn)了幾十家公司競爭的局面——藥物同質化明顯，療效也沒有顯著提升，同時還占用了本就有限的臨床資源，這將導致其他抗癌藥物患者入組進度較慢。

　　這其中，資本扮演了推波助瀾的作用?！罢驹诰奕说募绨蛏峡偸歉菀壮晒Α！背探苷J為，由于資本對風險的厭惡，加上國內基礎科研水平尚有待提高，對于這些投資者來說，投資一些成熟的、已經(jīng)具有盈利能力的企業(yè)更加安全。

　　國內的創(chuàng)業(yè)者也更傾向于開發(fā)機制明確、靶點清晰的可以成藥的分子。

　　這種復制別人成功案例的行為更像是“守株待兔”，但目前“兔子”似乎也并不那么容易再次被撿到了。

　　扎堆投資在熱門靶點藥企，最后多家競爭，企業(yè)利潤率下降，藥品上市之后收回研發(fā)成本都出現(xiàn)問題，良性循環(huán)難以持續(xù)。其后果是把原本可能屬于“高附加值、盈利”的領域變成了“過度投資、產(chǎn)品同質化”嚴重的價值洼地。新藥研發(fā)如果是同質競爭，速度是關鍵，講究兩個“3”，即3年，落后第一個上市藥的時間不超過3年，前3名的品種，超過這個范圍，臨床價值大幅降低，往往不到原創(chuàng)藥的1/10。國家藥監(jiān)局多次對同質競爭提出了警告，而且科創(chuàng)板上市第五條的標準，也在反復強調創(chuàng)新性。這似乎還不足以引起大家扎堆的熱情。其實扎堆在歐美發(fā)達國家也可能曾經(jīng)出現(xiàn)過，但是目前很少發(fā)生中國這么高比例的同質競爭了，學費交的太多，代價太大，才能讓人冷靜下來。

　　如何破解資金困局，讓原創(chuàng)藥研發(fā)越來越順暢

　　盡管陳悅11年來的原創(chuàng)藥之路，大部分時間伴隨著資金困境，直到近幾年有所好轉，一些機構大力支持了原創(chuàng)新藥的開發(fā)。尤其近一年來，利好原創(chuàng)藥的政策接踵而來，國家積極出臺政策，讓專心從事創(chuàng)新的企業(yè)日子稍微好過些。

　　比如我國通過香港18A（按照香港聯(lián)合交易所《主板上市規(guī)則》第18A章節(jié)）和科創(chuàng)板第5套上市標準，打開了沒有盈利的原創(chuàng)藥企業(yè)上市通道，支持擁有核心技術的原創(chuàng)藥企業(yè)發(fā)展，尤其是科創(chuàng)板，特別強調技術的創(chuàng)新性。同時，我國各級政府也成立了大量的投資機構，其投資重點方向之一就是生物醫(yī)藥。

　　陳悅認為：“這些政策對提升我國新藥成果轉化率，促進我國高科技新藥產(chǎn)品的推出，從而帶動我國GDP的發(fā)展，進一步滿足用藥的可及性，提升全民的生命健康保障水平等方面具有重大意義?！?br/>
　　“2015年之后各項行業(yè)政策開始實質性指向支持原創(chuàng)藥之后，同時配合2018年和2019年的資本市場改革，前期進行原創(chuàng)藥投資的資本和創(chuàng)業(yè)的科學家們獲益，證券化進程的加快、投資退出周期的縮短、以及財富效應，吸引了更多的資本涌入這個領域。”程杰說。

　　“國家鼓勵創(chuàng)新的政策非常好，在很短的時間內學習、吸收了發(fā)達國家的經(jīng)驗，快速地追平發(fā)達國家的管理水平。而鼓勵創(chuàng)新的初衷，其實大家都有了解，但是真正拿出勇氣，潛下心來鉆研、挖掘的投資機構不多。在中國原創(chuàng)藥最需要陽光雨露的時候，往往是被忽略的，感興趣的機構很多，真正出手的機構不多?！标悙偢锌?。

　　有人說這種行為有點像“葉公好龍”，碰到原創(chuàng)藥這個“真龍”，投資機構往往開始是躲，然后是你看著我，我看著你，就等誰先出手，然后再一窩蜂地搶。這樣造成了資本的浪費和分配不均衡。

　　據(jù)藥渡統(tǒng)計，目前港股《上市規(guī)則》引入18A后上市的生物科技類公司共有30家?？苿?chuàng)板上市的生物醫(yī)藥板塊企業(yè)共有31家（不含醫(yī)療器械和體外診斷公司），但遺憾的是成功上市的企業(yè)極少FIC或同類最優(yōu)藥品的產(chǎn)品。

　　郝曼淋建議，政府政策的引導應從源頭鼓勵、識別真正的創(chuàng)新。而為了幫助投資機構更好地識別真正有價值的創(chuàng)新，可以嘗試對中國市場上的原創(chuàng)藥進行分級制度?！霸瓌?chuàng)藥分級的做法在國外藥品管理中較為常見，基于中國的現(xiàn)階段國情，對于原創(chuàng)藥分級模式可重點考量臨床價值、經(jīng)濟價值和社會價值。”

　　“同時政府基金牽頭，加大風險承受能力。如嘗試由政府資金參與的投資機構，投入原創(chuàng)新藥品種的資金額不得低于醫(yī)藥領域投入資金的50%等量化指標?！焙侣苷f。

　　此外，要加強投資機構的科學專業(yè)決策機制?！罢a(chǎn)業(yè)基金參與的投資機構，必須成立由有原創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)歷的人員組成的科學咨詢委員會，對投資項目進行嚴格的把關，聚焦有價值的項目進行投資?！焙侣芙ㄗh，設立專職的首席科學家，做到由科學定性，財務與風控定量。

　　程杰認為，只要讓資本有順暢的退出方式和合理的回報，一定會有更多的資本愿意投資原創(chuàng)藥。而原創(chuàng)新藥能滿足未滿足的臨床需求，也一定會有非常好的市場前景。（采寫：記者 陳曦    策劃：林莉君 滕繼濮）

　　轉自：科技日報

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