中國艾滋病疫苗或于明年開啟III期臨床試驗，勝算幾何？

中國艾滋病疫苗或于明年開啟III期臨床試驗，勝算幾何？

　　近日，有媒體報道：中國艾滋病疫苗明年申請開展三期臨床試驗。

　　一石激起千層浪。艾滋病疫苗自開啟研發(fā)至今已在人類歷史上走過37年，數(shù)百次臨床試驗均以失敗告終，明年可能開啟三期臨床試驗的中國艾滋病疫苗勝算幾何？

　　12月17日，科技日報記者前往中國疾病預防控制中心性病艾滋病預防控制中心專訪研發(fā)團隊負責人、中國疾病預防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴教授。

　　有勇！中國團隊使用復制型活病毒載體

　　上世紀末，邵一鳴了解到，國際上僅開展過2次復制型痘病毒載體艾滋病疫苗的一期臨床試驗，之后便中斷了。

　　彼時，邵一鳴領(lǐng)導的中疾控艾滋病疫苗團隊已選擇復制型病毒載體開展艾滋病疫苗研究一期臨床試驗，結(jié)果顯示安全性良好。

　　邵一鳴專門赴美找到從事這兩個試驗的科學家詢問原因，得知終止研究并非出在技術(shù)原因，而是藥企退出疫苗聚焦藥物的商業(yè)決定。

　　“復制型載體是活病毒，接種后將在體內(nèi)繁殖一段時間，這既會持續(xù)刺激免疫系統(tǒng)，也是免疫系統(tǒng)熟悉的天然病毒攻擊，從而誘導出更強和更持久的免疫反應?！鄙垡圾Q說，這種新免疫策略有利于與HIV這種潛伏期很長(8-10年)的慢性病毒感染打持久戰(zhàn)， 傳統(tǒng)和常規(guī)疫苗技術(shù)只對新冠病毒這種急性病毒感染(潛伏期1-2周)才有效。

　　一般認為復制型活載體不如非復制死載體安全，選擇不好出現(xiàn)安全性事件，會使得跨國藥企的其他醫(yī)藥產(chǎn)品受牽連而造成損失，這是企業(yè)放棄這條路線的主要原因。

　　“我們之所以選用自主知識產(chǎn)權(quán)的復制型痘苗病毒‘天壇株’作為艾滋病疫苗載體，就是因為在上世紀消滅天花運動中，它有著接種人數(shù)最多使用時間最長的安全應用歷史?！鄙垡圾Q說。

　　近些年，國際上的研究團隊也逐步認識到復制型載體路線的優(yōu)勢，逐步開展了該路線的艾滋病疫苗研究。據(jù)國際艾滋病疫苗行動組織(IAVI)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至目前，美國等其他國家的該類疫苗或完成一期、或正在進行一期。中國艾滋病毒疫苗已完成一、二期臨床試驗研究，在進程上居首。

　　有謀！中國團隊參照“族譜”設(shè)計出“高仿苗”

　　如果說“天壇株”載體解決了“持久戰(zhàn)”的問題，那么載體攜帶的“核”將決定能否“精準打擊”。

　　與艾滋病毒斗爭幾十載的邵一鳴明白，“核”必須加以“高仿”艾滋病毒和改造，才能激發(fā)有效免疫保護。

　　最大的挑戰(zhàn)是“高仿”。邵一鳴決定跳出HIV，到與之同科同屬的慢病毒中尋找線索。2001年邵一鳴幸運地找到了研制出世界首個慢病毒疫苗——馬傳貧(EIAV)的中國農(nóng)業(yè)科學院哈爾濱獸醫(yī)研究所的沈榮顯院士，獲得了馬傳貧(EIAV)減毒活疫苗。

　　邵一鳴及沈院士團隊合作研究十余年，測定了幾百代細胞培養(yǎng)的EIAV減毒過程，標定出使高致病野毒株轉(zhuǎn)換為安全有效疫苗株的關(guān)鍵基因突變。他們進而借助結(jié)構(gòu)生物學和生物信息學技術(shù)，制作出改造HIV免疫原的“高仿”圖，包括確定刪除哪些糖基化位點，改造哪一段蛋白的構(gòu)象結(jié)構(gòu)……實現(xiàn)對HIV天然免疫原 “精修”。

　　“激發(fā)免疫動物產(chǎn)生的抗體，不僅能夠有效中和與疫苗免疫原同類的HIV毒株，還能夠中和與之不同的HIV毒株，產(chǎn)生廣譜的免疫保護效果?！鄙垡圾Q說。

　　有望明年啟動三期臨床，3年獲得疫苗保護效果

　　‘中疾控與國藥中生集團合作研制的復制型病毒載體HIV疫苗生產(chǎn)成本會非常低，1劑不到一元錢。”邵一鳴說，目前艾滋病高發(fā)地區(qū)為發(fā)展中國家，疫苗研究在最初就必須為應用考慮，避免“貴族化”。

　　截至目前，疫苗已經(jīng)在北京協(xié)和醫(yī)院完成一期臨床試驗、在北京佑安醫(yī)院完成了第一個二期臨床試驗。目前，正在北京佑安醫(yī)院和浙江大學第一附屬醫(yī)院開展第2個二期臨床試驗。共計有400人參加了上述各期臨床試驗，高劑量組志愿者均可產(chǎn)生抗HIV的抗體反應，2/3的志愿者還有細胞免疫反應，沒有發(fā)現(xiàn)一例嚴重不良事件，疫苗的安全性良好。

　　“我們提前啟動了研究樣本檢測和初步的數(shù)據(jù)分析，明年只需按計劃加入最后隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果，即可揭盲完成最終數(shù)據(jù)分析。我們在提交研究報告的同時，同時提交了三期臨床的申請?！?邵一鳴說，三期臨床試驗將回答疫苗保護率的問題，獲批后啟動大規(guī)模臨床試驗，預計3年內(nèi)結(jié)束，以獲得我國自主研制艾滋病疫苗免疫保護數(shù)據(jù)。

　　同時，由于中疾控復制型痘病毒載體疫苗與美國國立衛(wèi)生研究院的復制型痘病毒載體疫苗有技術(shù)互補性，中美兩國簽署協(xié)議開展兩國HIV疫苗的聯(lián)合臨床試驗。目前，兩國團隊正在準備向國家藥監(jiān)局提出臨床試驗的申請。

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　　艾滋病疫苗研發(fā)的“一波三折”

　　新冠疫苗不到一年就有三期的好數(shù)據(jù)，艾滋病疫苗為什么總是半路“折戟”？

　　“人類免疫系統(tǒng)的進化跑贏了一些病毒，又輸給了另一些病毒，主要是那些新出現(xiàn)的病毒，如艾滋病病毒(HIV)?！鄙垡圾Q更愿意把這兩個陣營形容為“病毒的雙城記”，前者的疫苗只需按照傳統(tǒng)疫苗研制路線，使用天然抗原預先提醒免疫系統(tǒng)(接種疫苗)，人體就能有效抵抗，而HIV屬于后者，則無法用“短平快”方式，獲得有效的抵抗力。

　　國際上在過去30多年，每10年為一代，開展了“一波三折”的艾滋疫苗研究工作。

　　“這是一個認識由淺入深的過程。最開始，Vaxgen公司套用乙肝疫苗的技術(shù)路線研制針對HIV外膜蛋白的疫苗，以激發(fā)抗體免疫為主，到三期臨床試驗時失敗了。”邵一鳴說，第二代疫苗試圖針對細胞免疫，疫苗組比較安慰劑組還增加了HIV的感染風險；第三代疫苗“雞尾酒”免疫，誘導更強的抗體和細胞免疫。目前進展最快的是痘病毒載體與蛋白疫苗的聯(lián)合免疫，其曾在泰國三期臨床試驗顯示了31%的保護率，但在非洲重復開展的第二個三期臨床試驗，卻因無效于今年二月宣布失敗。

　　難道艾滋病疫苗研發(fā)無解？

　　邵一鳴說，只有探索不同于傳統(tǒng)疫苗和常規(guī)技術(shù)的新技術(shù)新方法，才是攻克HIV這類B城病毒疫苗的他山之石。事實上，基于保守觀念和商業(yè)原因，國際上過早放棄了一條非常適宜的HIV疫苗技術(shù)路線——復制型活病毒載體技術(shù)。

　　轉(zhuǎn)自：科技日報

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