維生素D在丙型肝炎中作用的研究進展

　　維生素D經(jīng)典的生物學作用在于調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣、磷代謝。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與癌癥、心血管疾病、自身免疫性疾病、感染性疾病等有相關性。在研究丙型肝炎時也發(fā)現(xiàn)，維生素D在慢性丙型肝炎患者體內(nèi)普遍缺乏，而且能夠影響感染者抗病毒治療的療效，與肝臟疾病的進展也密切相關?，F(xiàn)就維生素D在丙型肝炎中作用的研究進展做一綜述。

　　一、維生素D的體內(nèi)代謝及經(jīng)典生物學作用

　　維生素D是人體重要微量元素，主要有兩個來源：一方面是從外界以維生素D2或維生素D3的形式攝入體內(nèi)；另一方面，通過暴露于紫外線，皮膚中的7-脫氫膽固醇能夠轉(zhuǎn)化為維生素D3的前體，快速異構化為維生素D3，也稱為膽骨化醇。無論是外界攝入的還是自身合成的維生素D，都會在肝臟25-羥化酶的作用下進一步轉(zhuǎn)化為25羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25OHD]，這是維生素D在人體中的主要存在形式，后者能與肝臟產(chǎn)生的維生素D結合蛋白vitamin Dbinding protein，VDBP形成復合物，從而調(diào)節(jié)活性維生素D的水平。維生素D并不是以25OHD發(fā)揮生物活性，而是需要在腎臟la羥化酶的作用下進一步羥化轉(zhuǎn)化為1，25羥維生素D[1，25-dihydroxyvitaminD，1，25OH2D]，活性維生素D再與維生素D受體vitamin D receptor，VDR結合發(fā)揮生物活性。

　　1，25OH2D在24-羥化酶的作用下分解失去活性。維生素D在調(diào)節(jié)鈣和骨代謝中的作用受到公認。1，25OH2D可促進小腸粘膜對鈣和磷的吸收，動員骨鈣入血和鈣在骨的沉積，但總的效應是升高血鈣。也能影響腎小管對鈣、磷的吸收。因此，當體內(nèi)缺乏維生素D時，會引起兒童佝僂病和成人骨軟化病，以及增加骨質(zhì)疏松的風險。除了以上經(jīng)典的生物化學作用以外，目前發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)低水平的25OHD與各種腫瘤，自身免疫性疾病和心血管事件的發(fā)生都有普遍的關聯(lián)。同時，關于維生素D與HCV感染之間的相關性也受到重視。

　　二、HCV感染患者體內(nèi)普遍缺乏維生素D

　　在多個研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，HCV感染者的體內(nèi)維生素D的水平普遍低下。Arteh等團研究了118例慢性肝病患者體內(nèi)的25OHD的水平，其中43例為丙型肝炎肝硬化患者，57例為非肝硬化丙型肝炎患者，18例為非丙型肝炎相關肝硬化患者。

　　研究者將維生素D缺乏的程度分為輕度[20～32ng/ml]、中度[7～19 ng/ml]、重度<7 ng/ml。結果發(fā)現(xiàn)，92.4% 109/118患者存在不同程度的維生素D缺乏。在丙型肝炎肝硬化組中，16.3% 7/43存在輕度的維生素D缺乏，48.8% 21/43呈中度缺乏，30.2% 13/43的患者重度缺乏。在非肝硬化丙型肝炎組中，幾乎均有不同程度的維生素D缺乏。Petta等也發(fā)現(xiàn)，197例基因1型HCV感染慢性丙型肝炎患者與健康對照組（n=49）相比，其血漿25 OHD的水平顯著降低[25.07±9.92 ng/ml]對比[43.06±10.19 ng/ml，P<0.001]，基因1型慢性丙型肝炎患者中，144例患者的血漿25OHD水平低于30 ng/ml，而在正常對照組中只出現(xiàn)3例。

　　這與Villar等在維生素D與HCV感染之間相關性薈萃分析研究的結果相一致，該研究中共納入了11個研究，總共有1575例患者，其中1117例HCV感染患者體內(nèi)維生素水平低于正常。

　　HCV感染者體內(nèi)維生素D缺乏的報道比較多，但其機制尚未完全闡明，目前一些研究認為：

　　1肝臟功能障礙影響維生索D合成：在慢性肝臟疾病中，雖然膽汁淤積影響脂溶性維生素的吸收，但肝臟功能障礙是影響維生素D合成的主要因素。Malham等認為慢性肝纖維化患者體內(nèi)，維生素D的水平與肝臟功能障礙有相關性。Child-Pugh評分越高的患者維生素D的含量越低。不難理解，在嚴重肝病患者體內(nèi)，肝臟產(chǎn)生維生素D結合蛋白減少，加快了維生素D的轉(zhuǎn)化，羥化酶的功能不能充分發(fā)揮，不能產(chǎn)生足夠的活性維生素D。但這并不能完全解釋維生素D缺乏。

　　有研究發(fā)現(xiàn)在肝臟疾病的晚期，也有部分患者能夠產(chǎn)生足量的維生素D。因此還要考慮到，患有嚴重肝病患者存在營養(yǎng)攝入不足、戶外暴露時間較短等因素對維生素D水平的影響。

　　2 HCV與維生素D水平：有研究認為維生素水平與病因有關而與肝臟疾病的嚴重程度無關。如果情況的確如此，維生素D的缺乏和HCV慢性感染究竟誰為“因”或“果”呢？清除HCV是否能夠提高血漿維生素D的水平？Lange等對50例經(jīng)抗病毒治療后達到持續(xù)病毒應答sustained virological response，SVR的1型HCV感染患者，測定了其治療前后血漿中25OHD水平，結果顯示，雖然在24周治療結束后，測得25OHD的血漿水平較治療前只有輕微的增高18.2 ng/ml對比16.2 ng/ml，但在清除HCV后，嚴重維生素D缺乏的發(fā)生率存在下降趨勢33%對比26%。至于其他的病因是否以不同的機制影響患者維生素D的水平，這還需要進一步的研究。維生素D缺乏與HCV感染的關系也需臨床試驗進一步證實。

　　3從基因多態(tài)性上分析影響維生素D水平的因素：發(fā)現(xiàn)la羥化酶啟動子多態(tài)性影響著體內(nèi)維生素D的水平。帶有l(wèi)a羥化酶-1260 AA型的HCV感染患者，要比AC或CC型患者體內(nèi)1，25OH2D的水平更高。在測定肝臟組織中25-羥化酶的水平時，CYP27A1的表達水平與維生素D的水平有直接的相關性。

　　總之，對于解釋HCV感染患者維生素D缺乏這一現(xiàn)象，我們應當注意從多種因素加以著手，例如要考慮到陽光充足的季節(jié)，以及居住地接近赤道地區(qū)等因素的影響；對于有研究發(fā)現(xiàn)非洲裔的美國女性呈現(xiàn)出更為明顯維生素D缺乏；也要考慮到種族人群背后，社會因素所起到的影響。

　　三、維生素D與HCV感染者的抗病毒治療

　　目前研究認為低水平的維生素D會影響到HCV感染患者抗病毒治療的效果。Abu-Mouch等將72例基因1型HCV慢性感染者隨機分為兩組：治療組接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療，同時補充維生素D3；對照組只接受聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療。治療前分別測定了兩組患者體內(nèi)維生素D的水平，并將維生素D水平分為正常> 32ng/ml，不足[12～32 ng/ml]，缺乏<12 ng/ml。治療組患者中21%存在嚴重的維生素D缺乏，59%存在不足，剩下的患者維生素D的水平正常。對照組中維生素D缺乏、不足、充足則分別占到了27%. 60%. 13%。這與前面提到維生素D在HCV感染患者中普遍缺乏相一致。治療4周后，治療組有16例患者，對照組6例患者體內(nèi)HCV RNA呈陰性。12周時，34例治療組患者出現(xiàn)HCV RNA陰性，而對照組為17人。治療結束后24周測量HCV RNA，治療組31例、對照組15例為陰性，提示SVR與維生素D有強烈的相關性。

　　隨后又有文獻報道維生素D能提高基因2，3型HCV感染者的抗病毒反應。Bitetto等也發(fā)現(xiàn)HCV感染者，維生素D的缺乏與抗病毒治療反應療效差相關，補充維生素D提高了HCV感染者的SVR率。

　　抗病毒治療過程中，維生素D發(fā)揮作用的機制還在不斷地探索。目前的一些研究能夠?qū)ζ溥M行部分解釋。維生素D具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠激活免疫系統(tǒng)中的殺傷細胞-T淋巴細胞，在維生素D缺乏的條件下，T淋巴細胞不能被激活，進而不能殺死外源性病原。除免疫調(diào)節(jié)作用，Yano等指出，在HCV感染細胞中加入維生素D2能夠抑制病毒的復制，證實維生素D的在體外的直接抗病毒作用，但具體的機制并沒有完全被闡明。需要指出的是，在抗病毒治療之前患者體內(nèi)的維生素D水平并不能預測患者治療的結果，但是在治療過程中補充維生素D可以使SVR的水平明顯上升，提示維生素D可能提高抗病毒藥物的作用，不過這還需要進一步的研究。

　　四、維生素D與肝纖維化的關系

　　維生素D不僅在慢性丙型肝炎患者體內(nèi)表現(xiàn)為普遍缺乏，而且肝纖維化患者體內(nèi)維生素D的缺乏更為明顯。Terrier等研究表明，血漿25OHD的水平與組織纖維化的嚴重程度有相關性。有嚴重肝纖維化的患者Metavir評分F3/F4同F(xiàn)l/F2纖維化的患者相比，25OHD的水平更低。以上研究提示，低水平的維生素D能夠引起更為嚴重的肝纖維化，并能增加肝纖維化的發(fā)生率。

　　究其機制，Abramovitch等指出，1，25OH2D能夠抑制肝星狀細胞的增值以及細胞周期蛋白Dl的表達，還能通過抑制膠原la-l啟動子的活性和信使RNA及蛋白的表達發(fā)揮抗纖維化作用；同時，1，25OH2D能夠預防硫代乙酰胺誘導的小鼠肝纖維化減少細胞外基質(zhì)的沉積。維生素D可能涉及到調(diào)節(jié)程序化細胞死亡，抑制肝臟細胞的調(diào)亡，而肝細胞的的凋亡被認為是細胞外基質(zhì)聚集，纖維化、肝硬化的促發(fā)信號。維生素D影響T細胞的功能，T淋巴細胞功能不能發(fā)揮會使肝細胞的炎癥壞死增加，加重纖維化的程度。

　　但也需注意，有研究顯示與此相反的觀點。Kastens等對157例慢性丙型肝炎患者進行研究發(fā)現(xiàn)，維生素D的水平與疾病的嚴重程度以及治療反應沒有相關性。Kitson等的研究結果也提出25OHD的水平與HCV 1型患者SVR及纖維化分期均無相關。但維生素D的缺乏與炎癥分級有關。需要指出的是，在分析維生素D與肝纖維化關系時，也應當注意到隨著肝纖維化的加重，嚴重的肝臟疾病可能影響維生素D的水平，即患者低水平維生素D也可能是肝臟受損的結果而非病因。這也提示，在進一步深入研究的同時，大樣本的臨床試驗顯得很是重要。

　　除了研究維生素D的水平與纖維化進展相關性之外，VDR基因多態(tài)性與肝纖維化間的相關性引人注目。Baur等研究了251例HCV患者VDR的基因型、維生素D的水平與纖維化的進展率，發(fā)現(xiàn)bat [CCA]單體型與肝纖維化及硬化有明顯的相關性。HCV感染者中45%帶有bat[CCA]單體型的患者，與其他基因型相比表現(xiàn)出快速的纖維化進展OR=2.02，P=0.007。而且，低水平的維生素D與不利的VDR受體基因型同時存在，對纖維化的進展有重要的疊加效應。

　　肝穿刺活組織病理學檢查被認為是肝纖維化評價的金標準，但也存在著有創(chuàng)性、疼痛、并發(fā)癥等弊端，而且成本很高，尋找非侵入性指標來評價肝纖維化的分期有著重要意義?；诰S生素D與肝纖維化關聯(lián)性的研究，血清維生素D的水平有可能作為一項新的評價指標。Petta等指出低水平的25OHD是纖維化的嚴重的風險因素之一。將25OHD的水平同年齡、高鐵蛋白、低膽固醇等預測纖維化的指標結合起來，組成模型能夠很好地評價纖維化的水平。Ho等又提出了維生素D相關的另一個指標：VDBP。在慢性HCV感染者體內(nèi)，其水平下調(diào)，而且在纖維化的患者中，隨著纖維化的分級越高，VDBP的水平會進行性下降。這是否也能成為非侵入性的生物指標來預測肝纖維化的等級，還需要進一步的臨床驗證。

　　五、總結與展望

　　綜上所述，多數(shù)研究者認為，丙型肝炎患者內(nèi)普遍存在維生素D缺乏，影響丙型肝炎病情進展，以及抗病毒療效，這些均具有重要意義。如果進一步的大樣本、多中心的臨床試驗能證實，補充維生素D的確可提高丙型肝炎患者抗病毒的療效，這將為丙型肝炎治療帶來革命性變化。同時也需看到，目前仍有許多現(xiàn)象及機制尚未闡明，例如維生素D缺乏和HCV感染之間，兩者因果關系如何？何者在前，何者在后？還是兩者之間存在相互影響？又如，患者體內(nèi)存在維生素D缺乏，究竟是由于維生素D攝入不足？還是由于肝臟受損、25-羥化酶活性下降導致25OHD不能有效合成？補充維生素D增加抗HCV療效的確切機制究竟是什么？這些都需要進一步研究。

　　另外，也要警惕由于25OHD檢測方法的不同與參差不齊，也可能造成25OHD檢測結果的差異。發(fā)展更為敏感的、更為精確的，可全面檢測血標本中維生素D、25OHD以及1，25OH2D的水平的方法也有重要意義。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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