致癌物NDMA超標(biāo) 美日韓等宣布召回二甲雙胍類藥物

       當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，二甲雙胍緩釋制劑中的N-亞硝基二甲胺（NDMA）含量超標(biāo)，建議5家生產(chǎn)企業(yè)自愿召回其產(chǎn)品。日前，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC兩家公司已發(fā)布召回信息。

　　NDMA超標(biāo)，F(xiàn)DA稱已有2家公司召回

　　NDMA是在水和食物（包括腌制和燒烤的肉類，奶制品和蔬菜）中發(fā)現(xiàn)的常見污染物，于1987年被世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)列入致癌物清單。FDA提出，藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長期暴露于高出可接受水平的NDMA下可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

　　二甲雙胍自1957年問世以來，應(yīng)用于臨床治療糖尿病已有60多年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，被喻為“降糖神藥”。二甲雙胍是2型糖尿病患者常用的降糖藥物，臨床上主要有普通劑型、腸溶劑型和緩釋劑型，此次涉超標(biāo)的藥物主要為緩釋劑型。

　　此前，鑒于一些降壓藥和胃藥中曾檢測出NDMA超標(biāo)，自2019年起，F(xiàn)DA就曾對二甲雙胍中是否含有NDMA、NDMA是否超過每日可接受攝入量限制進(jìn)行調(diào)查。今年3月2日，F(xiàn)DA發(fā)文稱，將FDA繼續(xù)調(diào)查已批準(zhǔn)在美國銷售的二甲雙胍中是否存在NDMA，F(xiàn)DA已在一些二甲雙胍藥物產(chǎn)品樣品中鑒定出低水平的NDMA，但尚未在二甲雙胍活性藥物成分（API）中鑒定出NDMA，迄今為止，F(xiàn)DA測試的二甲雙胍樣品均未超過NDMA可接受的每日攝入量。

　　然而，今年3月，獨(dú)立藥房Valisure對22家銷售二甲雙胍的公司和總共38個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行的檢測報(bào)告，發(fā)現(xiàn)有16個(gè)批次和11家公司的NDMA水平高于每日96ng的可接受攝入量上限，其中包括6個(gè)批次的普通片劑。另外，有幾批產(chǎn)品的日攝入量超過了可接受限度的10倍。同時(shí)，Valisure還發(fā)現(xiàn)，即使在同一家公司生產(chǎn)的二甲雙胍，不同批次之間也存在顯著差異。 

　　5月28日，F(xiàn)DA宣布，一些2型糖尿病降糖藥物二甲雙胍緩釋制劑中的可致癌亞硝胺雜質(zhì)——N-亞硝基二甲胺（NDMA）含量超標(biāo)，F(xiàn)DA正與5家制藥公司聯(lián)系，建議其自愿召回產(chǎn)品，并在官網(wǎng)公示召回信息。另據(jù)知名網(wǎng)站fierce pharma，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，F(xiàn)DA在二甲雙胍緩釋制劑中發(fā)現(xiàn)了致癌物質(zhì)污染，支持了Valisure實(shí)驗(yàn)室3月初的發(fā)現(xiàn)。

　　據(jù)FDA官網(wǎng)，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC兩家企業(yè)已分別于5月28日和6月1日召回鹽酸二甲雙胍緩釋片。其中，Amneal Pharmaceuticals LLC召回的鹽酸二甲雙胍緩釋片規(guī)格為500mg和750mg，Apotex Corp召回的鹽酸二甲雙胍緩釋片規(guī)格為500mg，召回原因同一為檢測到NDMA。

　　2月份以來，5地區(qū)相繼自測、召回

　　事實(shí)上，今年以來，除美國外，韓國、日本、中國香港、加拿大等地都已對二甲雙胍中NDMA含量進(jìn)行了檢測，并不同程度的召回。

　　據(jù)韓聯(lián)社5月26日報(bào)道:韓國食品醫(yī)藥品安全處于5月26日表示，食藥處近期針對含有“二甲雙胍”成分的原料藥和成品藥進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)包括普通片劑和緩釋劑型等31種成品制劑被檢出NDMA含量超標(biāo)，食藥處決定全面禁止這些藥品的銷售。

　　此外，4月27日，日本厚生勞動(dòng)省發(fā)布通知稱，由于在自檢測試中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍產(chǎn)品中NDMA殘留超過2019年12月9日厚生勞動(dòng)省公布的二甲雙胍NDMA 的最高限額水平，住友制藥和Generic分別就旗下生產(chǎn)的多個(gè)批次二甲雙胍普通片劑產(chǎn)品進(jìn)行主動(dòng)召回。同時(shí)，日本衛(wèi)生部、日本厚生省、日本藥品安全和環(huán)境局等多個(gè)監(jiān)督和管理部門，對15家二甲雙胍成品及原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢測。目前，除已經(jīng)爆出的2家生產(chǎn)企業(yè)外，其他幾家生產(chǎn)企業(yè)也在進(jìn)行內(nèi)部檢測，但日本厚生勞動(dòng)省并未對外披露其生產(chǎn)企業(yè)名稱。至于檢測結(jié)果和完成時(shí)間等問題，日本官方稱“我們會(huì)要求企業(yè)盡快完成自查，但沒有具體時(shí)間”。

　　據(jù)《新聞公報(bào)》報(bào)道：2020年3月11日，香港衛(wèi)生署同意全球藥業(yè)有限公司召回批號為16532717、16532817、16532917的三批次二甲雙胍普通片劑（香港注冊編號：HK-60334；款名：Metformin-Teva；規(guī)格：500mg）。召回原因?yàn)樵撍幬镏泻琋DMA。

　　另據(jù)加拿大糖尿病協(xié)會(huì)2月27日消息，由于NDMA含量超出可接受限度，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.和Apotex Inc.兩家公司召回二甲雙胍藥物。其中，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.召回6批次（#AJY8006A、#AJY8007A、#AJY8005A、#AJY8005B、#AJY8008A、#AJZ8005A）RAN-二甲雙胍普通片劑，而Apotex Inc.召回產(chǎn)品為500mg的二甲雙胍緩釋片劑（“APO-Metformin ER”）。加拿大糖尿病科學(xué)與政策局副局長Seema Nagpal表示，加拿大其他幾家制造商目前仍在進(jìn)行檢驗(yàn)，以確定其他二甲雙胍產(chǎn)品是否可能受到影響。“據(jù)我們了解，目前有比預(yù)計(jì)更多的公司在進(jìn)行二甲雙胍產(chǎn)品的檢驗(yàn)，但尚未提供結(jié)果，我們敦促加拿大衛(wèi)生部加快這一進(jìn)程?！?br/>
　　國內(nèi)市場超50億 元

　　據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)估計(jì)有4.63億成年人患有糖尿病，我國糖尿病患病人數(shù)已高達(dá)1.1億，患病率10.9%，成為全球糖尿病患病率最高的國家。

　　二甲雙胍通過減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周組織的胰島素抵抗而降低血糖，是改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的藥物，不僅能降低基礎(chǔ)血糖，也能降低餐后血糖。該藥物面世以來，以其卓越的臨床療效和安全性屹立在糖尿病用藥的第一線，許多國家，包括我國制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥及聯(lián)合用藥中的基本用藥。

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)（中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）化藥終端糖尿病用藥市場達(dá)到了512.28億元，同比上一年增長了12.79%。二甲雙胍、格列美脲、阿卡波糖、瑞格列奈、沙格列汀、維格列汀6大過評品種占據(jù)33%的市場份額。而2018年，在中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端、中國城市實(shí)體藥店終端，二甲雙胍的市場規(guī)模已超過50億元。

　　據(jù)了解，目前，二甲雙胍緩釋制劑在華跨國企業(yè)只有默克制藥一家生產(chǎn)。6月4日晚，經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者就二甲雙胍召回事件采訪了默克制藥。默克制藥對此回應(yīng)稱，近一段時(shí)間以來，美國、韓國、日本、加拿大等國際市場上連續(xù)出現(xiàn)包括平片和緩釋片不同劑型二甲雙胍被召回事件，鑒于NDMA的產(chǎn)生原因具有多樣性和復(fù)雜性，而且目前尚未形成統(tǒng)一的檢測規(guī)范和評估標(biāo)準(zhǔn)，默克全球成立了一個(gè)跨職能的專家團(tuán)隊(duì)，開展針對NDMA的研究及檢測工作。目前，默克制藥已經(jīng)按藥監(jiān)部門要求對格華止XR?的原料藥、成片進(jìn)行了多批次檢測，結(jié)果顯示由默克生產(chǎn)的格華止XR?符合安全性要求。

　　此外，國內(nèi)企業(yè)中，百洋制藥、石藥歐意、海正宣泰等二甲雙胍緩釋片此前曾拿到FDA批文。不過，據(jù)界面新聞報(bào)道，Valisure檢測報(bào)告稱涉事企業(yè)不涉及中國。有業(yè)內(nèi)人士指出，二甲雙胍NDMA事件雖然目前還未波及到國內(nèi)企業(yè)，但是部分企業(yè)已經(jīng)開展相應(yīng)的自查工作。但“關(guān)于國內(nèi)檢測和召回，目前都還沒有官方的說法。”

　　當(dāng)前，我國二甲雙胍類藥物生產(chǎn)企業(yè)中是否存在二甲雙胍中含有NDMA、NDMA是否超標(biāo)的情況，尚未見官方披露，經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)將持續(xù)關(guān)注。不過，在糖尿病患者用藥方面，F(xiàn)DA、加拿大糖尿病協(xié)會(huì)等提醒，即使發(fā)生了召回事件，患者也應(yīng)該繼續(xù)使用二甲雙胍，直到醫(yī)學(xué)專業(yè)人士找到其他的替代藥物為止，突然停藥或有生命危險(xiǎn)。（記者朱國旺 郭文培）

　　轉(zhuǎn)自：經(jīng)濟(jì)日報(bào)-中國經(jīng)濟(jì)網(wǎng)

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