高效原料藥驅(qū)動制造工藝變革

　　在醫(yī)藥研發(fā)領域，最近幾年廣受關注的是抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），該類藥物包括小分子、細胞毒性有效載荷物以及抗體連接肽，這些藥物的設計都提供了有效的載荷物靶向作用于癌細胞，同時減少對正常細胞損害的可能性。

　　由于抗體藥物偶聯(lián)物能夠?qū)Ω咝г纤幇邢蜻f送至特定腫瘤細胞（或其它有問題的細胞），因此引起了制藥行業(yè)極大的興趣，引致抗體藥物偶聯(lián)物的開發(fā)數(shù)量呈現(xiàn)快速增長，并成為高效原料藥市場增長的主要驅(qū)動力。越來越多的抗體藥物偶聯(lián)物和高效原料藥的出現(xiàn)，對多用途大型制造設備交叉污染的預防，以及保持較大規(guī)模純化帶來了挑戰(zhàn)。

　　單次使用系統(tǒng)升溫

　　迄今為止，大多數(shù)高效原料藥（HPAPIs）的開發(fā)都是用于治療癌癥，如細胞毒素和細胞生長抑制劑，尤其是酪氨酸激酶抑制劑及其衍生物所占比例很大。然而，部分藥物如激素、麻醉劑和類維生素A等原料藥，亦屬于高效原料藥。此外，雖然高效原料藥一般都認為是小分子藥物，但包括印度海特羅制藥（Hetero）法規(guī)事務經(jīng)理SrinivasAchanta在內(nèi)的業(yè)內(nèi)人士都認為：8小時以內(nèi)，職業(yè)接觸限值（OEL）不超過10μg/m3的許多生物制品原料藥職業(yè)接觸限值指勞動者在職業(yè)活動過程中長期反復接觸，對絕大多數(shù)接觸者的健康不引起有害作用的容許接觸水平，是職業(yè)性有害因素的接觸限制量值，根據(jù)一般的指導原則分類，也應歸屬于高效原料藥。

　　諾華賽Novasep是法國一家致力于生命科學產(chǎn)業(yè)下游分離純化工藝解決方案的公司，該公司技術業(yè)務開發(fā)經(jīng)理JeffMarcoux表示，單次性使用的制造技術在小規(guī)模高效原料藥產(chǎn)品，如抗體藥物偶聯(lián)物的應用正在升溫。

　　另一種重要趨勢是，便攜式專用設備正在得到廣泛的接受，包括適用于小規(guī)模高效原料藥產(chǎn)品（如抗體藥物偶聯(lián)物的有效載荷物）生產(chǎn)的單次性使用的和永久系統(tǒng)，職業(yè)接觸限值甚至比8小時10μg/m3低。另外，采用單次性使用的設備和技術能起到控制交叉污染以及作為基于風險方法的最大允許殘留量MACO。

　　所有的高效原料藥制造的必須條件，不僅需要防止操作者接觸到化合物，還應該防止污染和先前生產(chǎn)或同時正在生產(chǎn)的不同產(chǎn)品不慎遺留下的殘量。雖然現(xiàn)代高效原料藥設施可以滿足今天的要求，但仍然需要不斷提高這些技術，進而向前發(fā)展。

　　為了達到這個目的，制造商同樣需要關注生產(chǎn)和處理方法，包括一次性使用的系統(tǒng)和/或新的技術，為防止原料藥的交叉污染提供保護。這樣的保護系統(tǒng)必須著眼于清潔和去除方法。而且隨著作為多用途產(chǎn)品設施的出現(xiàn)，造成高效原料藥污染風險也會越大，此時新技術的發(fā)展顯得越來越重要，在世界各地越來越多被應用到實踐中，以滿足對這些產(chǎn)品不斷增長的需求。

　　純化的挑戰(zhàn)

　　抗體藥物偶聯(lián)物的有效載荷物含有復雜的化學結(jié)構(gòu)小分子。因此，這些分子的純化從安全、健康和環(huán)保，以及工藝方面的角度來看，是具有很大的挑戰(zhàn)性。JeffMarcoux表示："用于抗體藥物偶聯(lián)物有效載荷物的合成化學方法制得雜質(zhì)的化學結(jié)構(gòu)常常與所需高效原料藥密切相關。因此，傳統(tǒng)的純化工藝，如結(jié)晶或低壓硅膠柱層析，往往存在缺陷或?qū)е虏豢山邮艿膿p失發(fā)生。"諾華賽已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，高效液相色譜法（HPLC）純化技術特別適于這一類化合物，確保操作條件下強大的、放大的和可重復的純化。

　　JeffMarcoux還指出，由于在抗體藥物偶聯(lián)物制備過程中，有效載荷物與抗體偶聯(lián)后雜質(zhì)的跟蹤是一個挑戰(zhàn)，大部分的抗體藥物偶聯(lián)物純度控制發(fā)生在有效載荷物階段。即在這個階段制造工藝中的偶聯(lián)和非偶聯(lián)雜質(zhì)的控制。保持大規(guī)模的純化步驟，如色譜法，也具有挑戰(zhàn)性，而且非常重要。因此，實施適當?shù)脑O施和設備控制，以確保這些操作可以得到妥善處理。

　　適當?shù)墓に囋O計過程

　　實際上，適當?shù)墓に囋O計對整個高效原料藥生產(chǎn)操作過程是至關重要的。大多數(shù)高效原料藥和抗體藥物偶聯(lián)物的有效載荷物在臨床和商業(yè)上的需求只是小量，一些達到GMP規(guī)范的高效原料藥和有效載荷物的生產(chǎn)甚至是克級別的，因此，對制造設備極具挑戰(zhàn)性。

　　利用靈活和小型設備，包括玻璃設備，進行限制/控制始終是個挑戰(zhàn)，這要求研發(fā)者為每項工藝和每個單元量身定制操作方法。適當?shù)墓に囋O計開發(fā)也是必要的，以確保該工藝適合設備和后期放大規(guī)模生產(chǎn)的能力。不論是高效原料藥，還是非高效原料藥，制造工藝都必須面對按比例放大的技術問題。目前面臨的最大的問題是，確保適當?shù)墓に嚳刂拼胧?，確保能夠進行規(guī)?；a(chǎn)，以及在開發(fā)過程中可實施任何限制。

　　高效原料藥生產(chǎn)還有一項更大的挑戰(zhàn)是粉末和固體的處理，當規(guī)模為幾千克時處理起來相對簡單，但如果規(guī)模較大時就難以處理了。另外，必須實現(xiàn)適當?shù)那鍧嵎椒ǎ诙嘤猛驹O備中以達到所需的限制殘留量。此時，提供非常低的檢測限的分析方法是很有必要的，這可以確保達到所要求的殘留量。此外，由于新分類的原料藥往往缺乏數(shù)據(jù)，所以一定要仔細地通過適當?shù)墓に囋O計和控制進行管理。

來源：中國銀河證券網(wǎng)

　　版權及免責聲明：凡本網(wǎng)所屬版權作品，轉(zhuǎn)載時須獲得授權并注明來源“中國產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關法律責任的權力。凡轉(zhuǎn)載文章，不代表本網(wǎng)觀點和立場。版權事宜請聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀