細(xì)胞免疫療法CTL-019獲推薦 抗腫瘤藥物市場(chǎng)取得重大突破

　　抗腫瘤藥物市場(chǎng)取得重大進(jìn)展。FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)(ODAC)日前一致推薦批準(zhǔn)諾華CAR-T療法Tisagenlecleucel(CTL-019)上市。FDA將于10月3日前依據(jù)專家意見(jiàn)做出最終審批決定。CTL-019大概率將成為全球首個(gè)上市的CAR-T療法新藥，將對(duì)行業(yè)發(fā)展產(chǎn)生重大影響。

　　多位業(yè)內(nèi)專家告訴中國(guó)證券報(bào)記者，醫(yī)療前沿領(lǐng)域，免疫治療技術(shù)，中國(guó)與歐美發(fā)達(dá)國(guó)家差距相對(duì)較小。免疫治療有望成為抗癌市場(chǎng)投資熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)企業(yè)在普通細(xì)胞治療領(lǐng)域積累了豐富經(jīng)驗(yàn)，短時(shí)間內(nèi)有望實(shí)現(xiàn)規(guī)?；瘧?yīng)用。

　　上市公司積極布局

　　海外市場(chǎng)，諾華、Juno和Kite在CAR-T治療領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，并在商業(yè)化CAR-T療法方面展開(kāi)激烈競(jìng)爭(zhēng)。

　　今年3月，諾華治療急淋白血病的CAR-T產(chǎn)品CTL019獲得FDA首個(gè)優(yōu)先審批資格，并在7月12日獲得FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會(huì)(ODAC)一致推薦。今年5月，美國(guó)FDA為Kite首款CAR-T療法axicabtagene ciloleucel的生物制劑許可申請(qǐng)頒發(fā)了優(yōu)先審評(píng)資格，計(jì)劃于今年11月底做出批復(fù)。

　　“國(guó)內(nèi)生物制藥的技術(shù)水平和諾華等國(guó)際巨頭的差距沒(méi)有想象中大。CAR-T技術(shù)投入成本相對(duì)較小，實(shí)驗(yàn)技術(shù)對(duì)于國(guó)內(nèi)企業(yè)而言也不存在短板。但在制備工藝方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)差距較大。制備工藝上的短板成為制約國(guó)內(nèi)CAR-T技術(shù)發(fā)展的重要因素。”嚴(yán)勇朝告訴中國(guó)證券報(bào)記者。

　　A股上市公司方面，海欣股份、香雪制藥、中珠控股、康恩貝等公司均與研究機(jī)構(gòu)合作，開(kāi)展細(xì)胞免疫治療技術(shù)研發(fā)。2014年3月，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委在啟動(dòng)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)2015年度課題申報(bào)工作的通知中，明確將PD-1、PD-L1和CTLA-4列為腫瘤免疫重要新靶點(diǎn)。

　　香雪制藥的團(tuán)隊(duì)針對(duì)以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實(shí)體瘤細(xì)胞進(jìn)行高效靶向殺傷方面研究，達(dá)到清除腫瘤的目的。

　　中珠控股下屬控股子公司湖北潛江制藥股份有限公司與美國(guó)TNI生物技術(shù)有限公司簽署合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)胰腺癌的抗癌藥物“中珠1018”的臨床前研究。“中珠1018”本質(zhì)上是一種多肽，能夠識(shí)別并觸發(fā)免疫細(xì)胞表面的受體從而激活免疫細(xì)胞，從而解除癌細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng)，屬于腫瘤免疫療法中的抗體療法一類。“中珠1018”已在美國(guó)完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)正待FDA審批。

　　海欣股份控股子公司海欣生物技術(shù)與第二軍醫(yī)大學(xué)合作研發(fā)的“抗原致敏的人樹(shù)突狀細(xì)胞(APDC)”，是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的獲得國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)的、針對(duì)晚期大腸癌的治療性疫苗。

　　不過(guò)，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)細(xì)胞免疫治療技術(shù)仍未正式臨床應(yīng)用。海欣股份的APDC是針對(duì)晚期大腸癌患者的治療性腫瘤疫苗。該項(xiàng)目于2012年7月獲得國(guó)家藥監(jiān)局(CFDA)的III期臨床試驗(yàn)批件，也是目前唯一由CFDA監(jiān)管的免疫細(xì)胞治療項(xiàng)目。該項(xiàng)目從2002年開(kāi)始臨床試驗(yàn)，到2012年進(jìn)入III期臨床經(jīng)歷了10年時(shí)間。

　　監(jiān)管政策有待明確

　　政策方面，細(xì)胞免疫的相關(guān)申報(bào)條例目前尚未出臺(tái)，國(guó)內(nèi)CAR-T的研究領(lǐng)域尚未出現(xiàn)以臨床運(yùn)用為目的的臨床實(shí)驗(yàn)申報(bào)。徐佳熹認(rèn)為，從目前情況看，年末有望正式出臺(tái)相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)申報(bào)條例。

　　藥物進(jìn)入臨床，要經(jīng)過(guò)IND申請(qǐng)-臨床試驗(yàn)-NDA申請(qǐng)-生產(chǎn)許可證-GMP認(rèn)證等過(guò)程。參照目前FDA審批諾華CTL019開(kāi)展的臨床試驗(yàn)等情況，即使進(jìn)程順利疊加對(duì)創(chuàng)新技術(shù)的優(yōu)先待遇，完成CAR-T細(xì)胞上市應(yīng)用至少需3-4年時(shí)間。據(jù)此推算，中國(guó)首例CAR-T新藥面世至少要到2021年。

　　《自體免疫細(xì)胞(T細(xì)胞、NK細(xì)胞)治療技術(shù)管理規(guī)范》2009年發(fā)布，要求自體免疫細(xì)胞技術(shù)臨床應(yīng)用必須在三級(jí)甲等醫(yī)院或省級(jí)及省級(jí)以上?？漆t(yī)院進(jìn)行，且對(duì)自體免疫細(xì)胞制劑的制備、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了規(guī)定。

　　目前國(guó)內(nèi)按照“第三方醫(yī)療技術(shù)”由衛(wèi)計(jì)委來(lái)監(jiān)管免疫細(xì)胞治療，而美國(guó)是由FDA按照細(xì)胞類型的差異進(jìn)行審批，歐洲則是按技術(shù)審批，日本是備案制。細(xì)胞免疫治療技術(shù)復(fù)雜，種類多、差別大。這對(duì)監(jiān)管部門提出了挑戰(zhàn)。

　　清華大學(xué)醫(yī)學(xué)中心細(xì)胞治療研究所所長(zhǎng)張明徽指出，免疫細(xì)胞治療是一種復(fù)雜的醫(yī)療技術(shù)，在細(xì)胞提取、擴(kuò)增、回輸?shù)拿恳徊蕉夹枰獓?yán)格的質(zhì)量控制，患者情況不同要采用不同細(xì)胞、不同的輸注劑量和不同的治療方案。

　　抗癌藥物三大進(jìn)程

　　抗癌藥物發(fā)展先后出現(xiàn)三次革命，分別是細(xì)胞毒性化療藥物、靶向治療、免疫療法。目前臨床上使用最多的抗癌化療藥物基本都屬于細(xì)胞毒性化療藥物，而免疫療法則改變治療癌癥的理念。

　　化療藥物的基本治療原理是，通過(guò)殺死快速分裂的細(xì)胞達(dá)到治療目的。常用幾十種化療藥物機(jī)制各有不同，基本作用都是殺死快速分裂的癌細(xì)胞，并取得一定效果。細(xì)胞毒性化療藥物難以區(qū)分惡性細(xì)胞及正常細(xì)胞，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，會(huì)殺死正常需要分裂的干細(xì)胞，對(duì)骨髓細(xì)胞、肝細(xì)胞、腸胃表皮細(xì)胞等產(chǎn)生副作用。此外，劑量要嚴(yán)格控制，太少難以殺死癌細(xì)胞，太多產(chǎn)生的副作用嚴(yán)重。

　　靶向治療，就是對(duì)癌癥細(xì)胞特異性強(qiáng)的化療藥物。這種藥物僅殺死癌癥細(xì)胞，不影響正常細(xì)胞。首個(gè)特異靶向藥物為2001年上市的用于治療BCR-ABL突變慢性白血病的格列衛(wèi)(Gleevec)。這類藥物提高了“治療指數(shù)”。當(dāng)前熱門的精準(zhǔn)治療，基本基礎(chǔ)就是靶向治療。

　　與傳統(tǒng)治療方法不同，免疫療法的本質(zhì)是針對(duì)免疫細(xì)胞，不是癌癥細(xì)胞，主要為加強(qiáng)患者自身的免疫功能。

　　傳統(tǒng)手術(shù)、放化療殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，通常會(huì)給患者自身造成一些傷害，免疫功能也可能受到傷害。此外，癌細(xì)胞會(huì)不斷進(jìn)化，容易出現(xiàn)耐藥性。而免疫療法靶點(diǎn)是正常免疫細(xì)胞，激活人體自身免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)付癌癥細(xì)胞。

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