生物類似藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈 處方藥之王會(huì)出現(xiàn)斷懸式下滑嗎？

　　9月23日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了安進(jìn)公司的生物類似藥Amjevita（adalimumab-atto）。這是FDA迄今為止批準(zhǔn)的第4個(gè)生物類似藥，卻比之前三個(gè)生物類似物的獲批激起了更大的關(guān)注度，原因在于這是針對(duì)全球銷售額最大的處方藥修美樂(lè)的一款生物類似物。

　　首先看看FDA為什么會(huì)批準(zhǔn)？FDA已經(jīng)確定該藥與修美樂(lè)之間沒(méi)有臨床意義的差異，可用于以下適應(yīng)證：成人適應(yīng)證包括：中度至重度活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎；活動(dòng)性強(qiáng)制性脊柱炎；中度至重度活動(dòng)性克羅恩病；中度至重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎；中度至重度斑塊型銀屑病。兒科適應(yīng)證包括中度至中度活動(dòng)性多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎，4歲及以上。和修美樂(lè)一樣，Amjevita帶有黑框警告，提醒藥物會(huì)增加導(dǎo)致住院或死亡的嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，以及兒童和未成年患者使用藥物后有發(fā)生淋巴瘤等惡性腫瘤的報(bào)道。

　　但是對(duì)于生物類似物是否會(huì)從此在這個(gè)全球最大的市場(chǎng)上一馬平川？需要厘清的問(wèn)題還有很多。生物類似藥可能即將爆發(fā)，但還需要時(shí)間。這時(shí)間，取決于藥企和立法者的博弈。

　　不會(huì)很快上市

　　現(xiàn)在，修美樂(lè)的生物類似終于獲得了FDA的批準(zhǔn)，但這并不意味著很快Amjevita就可以上市銷售。

　　這里有兩個(gè)原因，一個(gè)是180天的上市等待期。去年，山德士（Sandoz）的Zarxio（安進(jìn)公司優(yōu)保津的生物類似藥）在成為首個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的生物類似藥后，美國(guó)聯(lián)邦巡回法庭曾做出判決稱，生物類似藥在獲得FDA批準(zhǔn)后，必須給予180天的商業(yè)營(yíng)銷通知期才能夠上市。之后山德士提起上訴，要求最高法院推翻該裁決，但最終裁決至少要到明年。在此期間，美國(guó)聯(lián)邦巡回法院裁定的180天通知期成為了法律。

　　正因?yàn)榇?，雖然目前FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了4個(gè)生物類似藥，但僅有一個(gè)成功上市。

　　第二個(gè)原因，是艾伯維已經(jīng)就安進(jìn)的這個(gè)生物類似藥起訴專利侵權(quán)，聲稱Amjevita侵犯了該公司10項(xiàng)專利。作為這類訴訟的必然結(jié)果，艾伯維要求法庭阻止Amjevita上市銷售，哪怕其已經(jīng)獲得了FDA的批準(zhǔn)。

　　美國(guó)國(guó)會(huì)已經(jīng)通過(guò)《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和創(chuàng)新法案》（BiologicPriceCompetitionandInnovationAct，BPCIA），將其作為平價(jià)醫(yī)療法案（AffordableCareAct）的一個(gè)部分，但是國(guó)會(huì)并沒(méi)有為建立專門針對(duì)生物類似藥的監(jiān)管路徑提供任何資金。而且，盡管已經(jīng)有4個(gè)生物類似藥獲批，但FDA仍舊缺乏相關(guān)的審批指南文件，且在批準(zhǔn)生物類似藥上仍然持傳統(tǒng)思維，需要制藥公司開展更多的研究數(shù)據(jù)，甚至開展額外的研究。Celltrion的Inflectra就因此多次被延期。相對(duì)而言，歐盟在生物類似藥審批過(guò)程上就更加順暢。

　　FDA只負(fù)責(zé)考慮科學(xué)性，對(duì)生物類似藥進(jìn)行審批。而藥物上市前的專利挑戰(zhàn)則由法院根據(jù)BPCIA制定《美國(guó)專利改革法案》（AmericaInventsAct，AIA）來(lái)解決。由于重磅生物藥對(duì)原研藥企業(yè)至關(guān)重要，這些公司除了專利以外，還通過(guò)商標(biāo)、設(shè)備技術(shù)對(duì)藥物進(jìn)行多重保護(hù)。而根據(jù)BPCIA，如果一個(gè)生物類似藥采用了與原研藥相同的劑量和給藥途徑，也會(huì)構(gòu)成侵權(quán)。

　　甜甜圈洞

　　生物類似藥的批準(zhǔn)和上市是否會(huì)影響到修美樂(lè)的全球銷售額冠軍的霸主地位？行業(yè)分析師們認(rèn)為，不用擔(dān)心。

　　2015年，修美樂(lè)的銷售額為140億美元。之前EvaluatePharma發(fā)布的預(yù)測(cè)認(rèn)為，到2022年，這個(gè)藥物的銷售額仍舊能夠達(dá)到136億美元以上，僅次于BMS的Opdivo，列全球處方藥銷售額的第二位。另外一個(gè)重磅生物藥恩利的銷售額到2022年也僅從目前的90億美元下跌至71.7億美元，列第七位。

　　LeerinkPartners的分析則還要樂(lè)觀，該機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)，2022年，修美樂(lè)和恩利的銷售額將繼續(xù)增加，僅在美國(guó)就分別將達(dá)到150億美元和67億美元的峰值。

　　原因是，這些重磅炸彈級(jí)的藥物對(duì)于它們的原研廠商來(lái)說(shuō)至關(guān)重要，以至于這些藥企一定會(huì)盡全力通過(guò)法律手段阻止競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的上市。以修美樂(lè)和恩利為例，這兩個(gè)藥物分別占艾伯維和安進(jìn)公司總收入的61%和25%，一旦這個(gè)拳頭產(chǎn)品銷售額下跌，后果不堪設(shè)想。

　　另一方面，因?yàn)樯锼幍膹?fù)雜性和經(jīng)費(fèi)問(wèn)題，F(xiàn)DA在審批生物類似藥上速度不會(huì)特別快，明顯落后于歐盟等其他國(guó)家。由圖2可以看出，Zarxio的獲批上市比歐盟足足晚了6年，有3個(gè)生物類似藥的申請(qǐng)已經(jīng)超過(guò)一年還未獲批。

　　支付也是原因之一。在歐洲，生物類似藥的價(jià)格平均比參比品低25%。而在美國(guó)，根據(jù)AvalereHealth數(shù)據(jù)，唯一上市的生物類似藥Zarxio的標(biāo)價(jià)相對(duì)于原研產(chǎn)品只有15%的折扣。而且目前美國(guó)的醫(yī)保政策，2010年出臺(tái)的“合理醫(yī)療費(fèi)用法案”（AffordableCareAct，ACA）同樣被授權(quán)用于生物類似藥，根據(jù)該法案的規(guī)定，PartD，又稱“甜甜圈洞”（donuthole）計(jì)劃覆蓋下的患者使用生物類似藥需要比使用參比品生物藥自行負(fù)擔(dān)更多的費(fèi)用。

　　競(jìng)爭(zhēng)最激烈的市場(chǎng)

　　截至2015年9月30日，F(xiàn)DA已經(jīng)收到了22個(gè)按照生物類似藥簡(jiǎn)化審批途徑（351k）提交的新藥臨床研究（IND）申請(qǐng)。FDA的一名發(fā)言人稱，截至2016年4月18日，F(xiàn)DA有60個(gè)生物類似藥項(xiàng)目在等待審批，已經(jīng)發(fā)出的相關(guān)會(huì)議請(qǐng)求涉及19個(gè)不同的生物藥參比品。BioWorld的報(bào)告稱，還有更多的候選藥物正處在早期的發(fā)現(xiàn)階段。這些在研的生物類似藥瞄準(zhǔn)的都是最暢銷的那些生物藥。

　　盡管存在種種困難，但是巨大的市場(chǎng)誘惑加上創(chuàng)新乏力，即將過(guò)期的生物重磅藥仍然是眾多藥企爭(zhēng)相仿制的目標(biāo)。

　　值得關(guān)注的是，因?yàn)樯镱愃扑帉?duì)于工藝上的門檻高，因此，開發(fā)商除了傳統(tǒng)的仿制藥廠商，如Dr.Reddy''s、Apotex以外，還有眾多的品牌大藥企，包括輝瑞、安進(jìn)、諾華（山德士），更有Celltrion這樣新成立的、專注于生物類似藥的公司殺入。以安進(jìn)公司為例，美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)的4個(gè)生物類似藥中，有2個(gè)的參照藥是該公司的原研生物藥，但這次該公司的生物類似藥Amjevita同樣成功獲得批準(zhǔn)，另外還有5個(gè)生物類似藥在研發(fā)中。

來(lái)源：E藥臉譜網(wǎng)

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