類風濕性關(guān)節(jié)治療生物藥占市場主要份額

　　非甾體抗炎藥、類固醇藥物和生物類緩解疾病的抗風濕性藥是目前類風濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的統(tǒng)治者。過去傳統(tǒng)生物類緩解癥狀的抗風濕性藥僅占總銷售額的2%左右，但到了2008年，生物類緩解疾病的抗風濕性藥至少占據(jù)了75%的銷售額。

　　【提示】

　　類風濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種慢性、系統(tǒng)性的炎性疾病，全球的發(fā)病率約為0.8%。這種病的發(fā)病年齡為30～50歲，據(jù)估計，美國每10萬男性、女性中，分別有25人、54人患有類風濕性關(guān)節(jié)炎。

　　近年來，人們已經(jīng)認識到，對于類風濕性關(guān)節(jié)炎來說，成功的治療策略是早期、積極治療，治療方式為采用一種或多種緩解疾病的抗風濕性藥（DMARDs），尤其是非甾體抗炎藥（NSAIDs）或皮質(zhì)類固醇，這種方式除了能減輕疼痛之外，還能緩解炎癥。上一代口服的緩解疾病的抗風濕性藥，甲氨喋呤（MTX）仍然是全球治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的金標，并且用于絕大多數(shù)聯(lián)合用藥中?？墒?，傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風濕性藥，起效緩慢，毒性大，用藥時需要監(jiān)測，而最近開發(fā)的口服緩解疾病的抗風濕性藥，來氟米特起效更快，4～8周即可起效，且順應(yīng)性更好。

　　過去的20年中，生物類緩解疾病的抗風濕性藥開始出現(xiàn)，這類藥物與傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風濕性藥相比，療效更好，安全性更高，因此這種藥物一般單獨或者與甲氨喋呤合并使用，大大提高了治療效果。尤其是針對抗腫瘤壞死因子的藥物，正在成為生物類緩解疾病的抗風濕性藥中的領(lǐng)銜者，抗腫瘤壞死因子是一種非常重要的炎性介質(zhì)。

　　目前，市場上已經(jīng)有3只抗腫瘤壞死因子藥物用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，這3只藥物同時還用于治療其他的免疫炎性疾病。10年前，由強生公司旗下的Centocor Ortho生物技術(shù)公司和先靈葆雅合作開發(fā)的專門作用于抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體藥物英利昔單抗（infliximab、Remicade）、安進和惠氏公司合作開發(fā)的融合蛋白藥物依那西普（etanercept、Enbrel）就已經(jīng)獲準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。2002年，針對抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體阿達木單抗 （adalimumab、Humira）被獲準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎。

　　安全療效費用缺一不可

　　目前治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的藥物都受到諸如安全性、費用或者療效方面的限制。目前，傳統(tǒng)的緩解疾病的抗風濕性藥已經(jīng)有仿制藥上市，但是這些藥物相似的副作用限制了他們的長期使用。最常見的副作用包括有惡心、貧血、嗜中性白血球減少癥，增加瘀傷、嘔吐和腹瀉發(fā)作的風險。為了監(jiān)測用藥過程中任何可能的肝毒性和防止肝纖維化，還需要經(jīng)常進行肝功能檢測。

　　雖然，抗腫瘤壞死因子抑制劑大大提高了療效，但是這些藥物的費用非常高。在美國，接受這些藥物治療的患者，每月的費用不低于1000美元。雖然每只生物類緩解疾病的抗風濕性藥都提供了不同程度的折扣，但是高額的費用限制了這些藥物在美國和其他地方的使用?？鼓[瘤壞死因子長期使用的安全性問題已經(jīng)引起了人們的擔憂并且成為越來越多研究的焦點，尤其是腫瘤和諸如肺結(jié)核之類的嚴重感染問題。但是，不斷更新的臨床數(shù)據(jù)顯示，這些藥物的益處大于它們的毒性和副作用，因此，美國風濕病學(xué)會還是推薦使用這些藥物。

　　另外，還有一些患者對目前已經(jīng)上市的主要是用作緩解疾病的抗風濕性藥沒有應(yīng)答，有可能是這些藥物的療效不能持久。在美國和其他地方，已經(jīng)有另外的3只生物藥獲準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，但是與上述的3只生物藥的作用機制不同，它們分別是Kineret和安進的anakinra、Biogen–Idec和羅氏的美羅華（Rituxan）、Orencia和百時美施貴寶的Abatacept。其中，白介素受體激動劑Anakinra被獲準單獨用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎或者優(yōu)先于與其他緩解疾病的抗風濕性藥合用；與B細胞CD20結(jié)合的單克隆抗體Rituxan用于對抗腫瘤壞死因子和Abatacept無相應(yīng)的患者；與T細胞CD28結(jié)合的融合蛋白abatacept獲準用于對緩解疾病的抗風濕性藥或抗腫瘤壞死因子無充分響應(yīng)的患者。

　　最后一只由羅氏和日本中外制藥株式會社合作開發(fā)的白介素-6受體拮抗劑Tocilizumab（RoActemra）近期已經(jīng)在歐洲和日本獲準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，適用對象是對包括抗腫瘤壞死因子抑制劑在內(nèi)的一種或多種緩解疾病的抗風濕性藥無充分響應(yīng)或不能耐受的患者。但是，可能由于這只藥物存在著重要的安全隱患，迄今為止還沒有在美國獲得批準。

　　多只產(chǎn)品具有“明星”相

　　在類風濕性關(guān)節(jié)炎癥狀出現(xiàn)的初期，提早使用生物類DMARD可以防止類風濕性關(guān)節(jié)炎進程中的結(jié)構(gòu)損傷。支撐這一結(jié)論主要是，目前上市的3只抗腫瘤壞死因子抑制劑的臨床試驗給人留下了深刻的印象。例如，在PREMIER研究中，早期接受甲氨喋呤和阿達木單抗聯(lián)合治療的效果非常好。在改善癥狀、抑制疾病進展方面（通過X光透視）和緩解臨床癥狀方面，聯(lián)合用藥與單獨使用阿達木單抗或甲氨喋呤相比，具有顯著性差異。早期使用Infliximab和依那西普同樣獲得了臨床數(shù)據(jù)的支持，減緩疾病的進程。這些研究和更多的臨床用藥經(jīng)驗將給患者的處方選擇產(chǎn)生影響，使生物類緩解疾病的抗風濕性藥市場不斷擴大。

　　已經(jīng)成為類風濕性關(guān)節(jié)炎市場中領(lǐng)軍人物的依那西普將會保持這一“老大”地位，而到了2013年，阿達木單抗由于多種因素推動將接過依那西普的旗幟。具體來說，阿達木單抗的皮下給藥臨床優(yōu)勢非常突出，這將成為患者和醫(yī)療保健管理組織的首選，而依那西普采用的是輸液給藥。另外，盡管頭對頭的臨床試驗還沒有開展，人們還是普遍認為，阿達木單抗的療效好于依那西普。
2009年，即將在美國獲得批準的另外兩只抗腫瘤壞死因子抑制劑將更加具有競爭力。Centocor公司的戈利木單抗（golimumab、Simponi）作為首只每月用藥1次、可以自己注射給藥的針對抗腫瘤壞死因子的單克隆抗體已經(jīng)獲批用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎。由于該公司在英夫利昔單抗基礎(chǔ)上，已擁有一支經(jīng)驗豐富的銷售和營銷團隊，戈利木單抗具有成為類風濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的明星的潛力。

　　另外，比利時的優(yōu)時比（UCB）公司的聚乙二醇化塞妥珠單抗（Certolizumab、Cimzia）最近也獲得批準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎，該藥物只需每4周給藥1次。這一點，可以將Cimzia與其競爭對手區(qū)分開來。而如何看待這一問題帶來的市場價值將非常有趣。優(yōu)時比看起來瞄準了這樣一個目標——作為皮下注射的抗腫瘤壞死因子抑制劑，病人的響應(yīng)快速，療效更好。優(yōu)時比公司還正在與OXO合作開發(fā)可以方便患者使用的注射劑。

　　另外，類風濕性關(guān)節(jié)炎市場上的“臺柱”英夫利昔單抗正在將其市場逐步讓給了Abatacept，這是一只注射給藥的生物類緩解疾病的抗風濕性藥，其于2007年在美國上市。雖然，最初對Abatacept的接受程度比較緩慢，但是目前看起來醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了Abatacept的魅力，這只藥物的市場份額已經(jīng)顯著上升。百時美施貴寶2009年第一季度報表顯示，該藥物的銷售額為1.24億美元，增幅43%。這是由多方面的因素促成了市場增長：首先，Abatacept的輸液時間只需30分鐘，在安全性和有效性方面與抗腫瘤壞死因子抑制劑相似，而英夫利昔單抗的輸液時間至少需要2小時；其二，Abatacept的作用機制不同，在那些對第一代抗腫瘤壞死因子抑制子無響應(yīng)的患者的二線用藥中占據(jù)了有利的地位。如果百時美施貴寶公司能開發(fā)出皮下注射的劑型，Abatacept將獲得更多的市場份額。

　　目前，還有多只生物藥的皮下和輸液劑型即將上市。對醫(yī)療保健管理市場的分析表明，那些能為醫(yī)生提供能滿足不同患者需求，具有不同劑型的藥物將具有非常大的優(yōu)勢。但是，目前有越來越多的證據(jù)表明，醫(yī)生的用藥首選是皮下注射給藥，因為這種給藥方式不需要注射費用，性價比更高。

　　未來的口服藥物

　　新開發(fā)的包括兩面神激酶（JAK）抑制劑和脾酪氨酸激酶（SYK）抑制劑在內(nèi)的小分子藥物將具可口服、療效好、用藥費用少等有優(yōu)點。目前，領(lǐng)先的藥物是輝瑞公司的CP-690550，這只藥物的Ⅱ期臨床試驗療效非常好，目前已經(jīng)開展Ⅲ期臨床試驗。雖然目前有研究顯示肝臟中的酶升高、低密度脂蛋白升高，而這些都是潛在的安全隱患。Rigel公司開發(fā)的R-788最近剛剛完成Ⅱ期臨床試驗，將成為脾酪氨酸激酶中的領(lǐng)先者。雖然，早期的療效指標顯示，這些藥物與抗腫瘤壞死因子抑制劑的療效相似，但是安全性將是這些藥物的重中之重，這些藥物需要提供充足的安全性數(shù)據(jù)才能獲得醫(yī)患雙方的認可和接受。

　　非甾體抗炎藥、類固醇藥物和生物類緩解疾病的抗風濕性藥是目前的類風濕性關(guān)節(jié)炎用藥市場中的統(tǒng)治者，而傳統(tǒng)生物類緩解疾病的抗風濕性藥僅占總銷售額的2%左右。2008年，生物類緩解疾病的抗風濕性藥至少占據(jù)了75%的銷售額，而在2004年，其銷售份額還不到50%。但是緩解疾病的抗風濕性用藥的年增長率正在下降，2008年為18%，而2005年為38%。2008年，美國抗風濕性藥的市場份額占全球份額的56%，德國、法國、英國、西班牙、意大利5大歐洲主要市場占全球份額的22%，其他地區(qū)占據(jù)剩下的22%。

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