轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)引領(lǐng)未來醫(yī)藥研究新方向

　　日前，以“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)：醫(yī)療資源整合與創(chuàng)新”為主題的第十屆北京生命科學(xué)領(lǐng)域?qū)W術(shù)年會在京召開，參會人員圍繞傳染病和腫瘤兩大領(lǐng)域的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)問題展開深入研討。會上，多位院士和專家呼吁，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)已經(jīng)成為現(xiàn)代和未來醫(yī)學(xué)研究的主要模式，我國應(yīng)加強(qiáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，架起實驗室和病床之間的溝通橋梁，讓基礎(chǔ)研究成果更好更快地服務(wù)于臨床，造福于患者。

　　當(dāng)前備受關(guān)注新領(lǐng)域

　　近年來，基因組、蛋白質(zhì)組等分子生物學(xué)技術(shù)的不斷創(chuàng)新和生物信息學(xué)在生命科學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，為生命科學(xué)研究帶來了前所未有的深度和廣度；但同時也使基礎(chǔ)和臨床研究的距離加大，生命科學(xué)研究之間的許多成果都未被及時應(yīng)用到臨床。在這種背景下，致力于彌補(bǔ)基礎(chǔ)研究與臨床研究之間的鴻溝和屏障的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)運(yùn)而生。

　　中國工程院院士、國家重大科技專項“傳染病防治”總設(shè)計師、中國預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒研究所侯云德研究員介紹，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念，是2003年由美國EA. Zerhouni在美國國立衛(wèi)生研究院路線圖計劃（NIH Roadmap）中提出的，其核心是要將醫(yī)學(xué)生物學(xué)的實驗室基礎(chǔ)研究成果和創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)迅速有效地轉(zhuǎn)化為可在臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物，使實驗室到病房或臨床（簡稱B2B）之間密切溝通。他強(qiáng)調(diào)，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)架起的這座從基礎(chǔ)到臨床的橋梁，不是單向的，亦不是封閉的，而是雙向、開放的：一方面，實驗室的研究成果，要迅速有效地應(yīng)用于臨床實際；另一方面，臨床的需求和問題，又要能及時地反饋到實驗室，以進(jìn)行更深入的研究，它是一個循環(huán)向上、相互促進(jìn)、不斷提高的研究過程。侯云德一再重申：“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)并不是醫(yī)學(xué)上的一個新分支，而是指導(dǎo)醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展的根本方針。”

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)不僅是NIH的發(fā)展路線圖，而且也是整個醫(yī)學(xué)發(fā)展的路線圖，是醫(yī)學(xué)研究和發(fā)展的必由之路，它應(yīng)該成為現(xiàn)代和未來醫(yī)學(xué)研究的主要模式。侯云德談到，現(xiàn)在，美國已經(jīng)在38所大學(xué)建立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，在2012年以前這一數(shù)字將會達(dá)到60個以上。每年僅NIH資助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的經(jīng)費(fèi)就達(dá)5億美元。今年，奧巴馬政府更加大了在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的投入，藥廠的投入就更大了。此外，英國亦已投入4.5億英鎊用于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究；歐洲共同體為此計劃投入60億歐元。目前，為了促進(jìn)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，世界上各主要的核心期刊都開辟了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專欄，同時還出版了《Science Translational Medicine》、《J.Translational Medicine》和《Translational Research》3本國際性專業(yè)雜志。最近幾年，有關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的論文已近65000余篇。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)越來越受到世界的關(guān)注，已經(jīng)成為世界醫(yī)學(xué)研究一個新的起步點和著力點。

　　當(dāng)前，我國的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究還處于未成熟階段，目前還沒有建立轉(zhuǎn)化性研究中心的大型計劃出臺，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展亦受到各方面的影響和限制。但侯云德談到，我國正在努力改善這一現(xiàn)狀，重視程度逐漸提高，比如國家重大科技專項的實施就是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的具體體現(xiàn)，即將關(guān)鍵產(chǎn)品、關(guān)鍵技術(shù)、關(guān)鍵工程轉(zhuǎn)化為為人民健康服務(wù)。

　　探索臨床治療新方法

　　轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究打破了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間固有的屏障，有助于探索新的治療方法，縮短新的治療方法從實驗到臨床階段的時間，提升疾病的診治水平，特別是對于嚴(yán)重危害人類健康的腫瘤等重大疾病和慢性病，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式的出現(xiàn)則更為必要和迫切。

　　腫瘤的免疫治療由于具有全身性治療作用、對腫瘤的殺傷作用專一性強(qiáng)、不受腫瘤周期的影響、副作用一般較輕等，被稱為除手術(shù)、化療、放療外的第四種治療模式。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤研究所所長張友會研究員表示，在腫瘤的免疫治療中，雖有大量的轉(zhuǎn)化研究，其中不乏有應(yīng)用前景的，但僅有少數(shù)幾種成功用于臨床。對其原因，他認(rèn)為在于腫瘤的免疫治療轉(zhuǎn)化研究成果很難通過現(xiàn)行的臨床試驗：一方面，采用新藥臨床試驗的程序和標(biāo)準(zhǔn)對免疫治療進(jìn)行臨床試驗不合理；另一方面，研究人類腫瘤免疫的動物模型與腫瘤患者的實際情況相距甚遠(yuǎn)。腫瘤疫苗包括以自身DC為腫瘤抗原載體的疫苗，由于不易打破宿主運(yùn)載自身成分的免疫耐受，以及難以抵擋腫瘤誘發(fā)的深度免疫抑制，致使臨床療效大多不甚理想。但是，可喜的是，人類腫瘤相關(guān)抗原的確立為研究腫瘤疫苗，施行主動特異性的免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。目前，運(yùn)用單克隆抗體施行腫瘤免疫治療取得了一系列的突破。張友會介紹說，比如Rituximab（抗CD20人鼠嵌合單抗，治療B細(xì)胞淋巴瘤）、Trastuximab（抗HER2人源化鼠單抗，治療HER2高表達(dá)的乳腺癌）、Cetuximab（抗EGFR人鼠嵌合單抗，治療頭頸鱗癌、轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌）、Bevacizumab（治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌等）都已陸續(xù)應(yīng)用于臨床之中。

　　張友會表示，對于腫瘤免疫治療的轉(zhuǎn)化研究，應(yīng)集中在以下幾方面：一是繼續(xù)大力研制針對腫瘤相關(guān)抗原的新型單抗，對已有的鼠源單抗進(jìn)行人源化改造，改進(jìn)生產(chǎn)工藝，降低成本和藥價；二是提高主動特異性免疫的療效，深入揭示腫瘤生長過程中免疫負(fù)調(diào)控占優(yōu)勢的機(jī)制和克服的方法，將其用于疾病的早期，清除播散的瘤細(xì)胞，并研究與其他生物治療方法（如與溶瘤病毒）的聯(lián)合應(yīng)用；三是創(chuàng)立適用于研究人腫瘤主動特異性免疫反應(yīng)的動物模式，創(chuàng)建適用于檢驗免疫治療效果的臨床試驗?zāi)Ｊ剑凰氖谴罅﹂_展以腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志為靶分子的免疫治療。

　　開拓預(yù)防醫(yī)學(xué)新途徑

　　中國工程院院士、生物芯片北京國家工程研究中心主任程京教授主要從事DNA芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片等的研究開發(fā)。他在報告中也一再強(qiáng)調(diào)了基礎(chǔ)研究要與臨床密切結(jié)合的觀點：“10前我剛回國后，跟解放軍302醫(yī)院一起開發(fā)傳染病診斷的生物芯片。我們與科研人員一起研究并拉了個待檢病原體的清單，之后拿給臨床大夫看，結(jié)果大夫說這個用不著，那個我看一眼病人就知道是怎么回事。我體會到做了半天是在浪費(fèi)時間和精力。經(jīng)歷那次教訓(xùn)之后，我知道做科研一定要跟臨床一線的大夫合作，他們才能真正提出需要科研幫助解決的問題，并幫助驗證你的工具、你的途徑是否能達(dá)到臨床的要求?！?/p>

　　其中，耳聾的早期診斷治療就是程京的研究團(tuán)隊將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)運(yùn)用于預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一個典型案例。耳聾是影響人類健康和造成人類殘疾最常見的原因。我國聽力殘疾者近3000萬人，7歲以下的聾兒約有70萬。解放軍總醫(yī)院提供的我國耳聾遺傳概況數(shù)據(jù)表明，每1000個兒童中，有1~3名受耳聾困擾。研究發(fā)現(xiàn)，50%~60%兒童感音性耳聾歸結(jié)于遺傳因素；75%~80%遺傳性耳聾為常染色體隱性遺傳，18%~20%為常染色體顯性遺傳，其余為線粒體、X-連鎖、Y-連鎖或染色體疾病。令人鼓舞的是，最常見的一些耳聾基因已經(jīng)找到。更為重要的是，中國人群中最常見的基因突變也被找到，如21%耳聾患者可以檢出GJB2基因突變，15%重度耳聾患者可以檢出SLC26A4基因突變，4%耳聾患者可以檢出導(dǎo)致藥物性耳聾的線粒體基因突變。

　　以往，臨床醫(yī)生對于耳聾的預(yù)防可采取的辦法很少，而且效果不佳。但是基因科學(xué)的發(fā)展使耳聾的檢測、預(yù)防、治療成為現(xiàn)實。由生物芯片北京國家工程研究中心與中國人民解放軍總醫(yī)院聾病分子診斷研究所共同開發(fā)“遺傳性耳聾基因芯片檢測系統(tǒng)”，結(jié)合了傳統(tǒng)測序技術(shù)和基因芯片技術(shù)的優(yōu)勢，可以同時快速準(zhǔn)確地對與遺傳性耳聾密切相關(guān)基因的突變位點進(jìn)行測序，幫助臨床醫(yī)生從病因?qū)W角度輔助進(jìn)行耳聾診斷，幫助耳聾患者找出確切病因，同時也可以指導(dǎo)患者用藥、評價電子耳蝸療效、指導(dǎo)生活注意事項、指導(dǎo)生育等等，為耳聾出生缺陷的“早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防、早治療”提供了有效手段。據(jù)了解，從2007年4月正式進(jìn)入臨床以來，技術(shù)已為3000多個聾病患者作了基因檢測，找到其耳聾基因上的病因，同時還為幾百對家族中有耳聾患者的育齡夫婦作了耳聾基因篩查，使這些家庭規(guī)避了生育聾兒的風(fēng)險，獲得了健康的孩子。

　　程京表示，若把前瞻性研究的目標(biāo)鎖定在患者身上，強(qiáng)調(diào)疾病的早期檢查和早期評估，并據(jù)此進(jìn)行科研選題和研究，在獲得成果的同時開展轉(zhuǎn)化研究，使成果迅速用于臨床，再根據(jù)臨床效果開展深層次的研究，一旦這條雙向通道打開，將會促進(jìn)基礎(chǔ)研究成果快速為臨床醫(yī)學(xué)服務(wù)。

　　改變新藥研發(fā)舊模式

　　當(dāng)前，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)正從一種概念演變?yōu)橥苿有滤幯邪l(fā)的引擎。實施轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究不但影響醫(yī)藥企業(yè)的新產(chǎn)品研發(fā)過程，也會對研發(fā)機(jī)制產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。賽諾菲-安萬特中國公司研發(fā)中心新藥研發(fā)總監(jiān)張愚談到，目前，多家大型跨國制藥企業(yè)紛紛調(diào)整了新藥研發(fā)策略，在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面投入更多的人力和資金，以期占領(lǐng)制高點。

　　張愚表示，制藥企業(yè)面臨的壓力越來越大，除了監(jiān)管部門的管理越來越嚴(yán)、仿制藥的競爭越來越激烈、人才的流失越來越嚴(yán)重等外部因素外，最重要的壓力是研發(fā)與產(chǎn)出的比例越來越失衡，年銷售額10億美元以上的“重磅炸彈”藥物的出現(xiàn)越來越難。張愚分析，新藥研發(fā)的成功率越來越小，其原因在于：難治性疾病或復(fù)雜性的疾病，通過單個藥靶難以達(dá)到治療作用，而往往需要針對多個靶點才起作用，相應(yīng)加大了研發(fā)的難度；以前的研發(fā)往往強(qiáng)調(diào)藥物的療效，現(xiàn)在不僅要求新藥的療效有明顯的優(yōu)勢，而且更加重視藥物的安全性。更重要的是，傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)化研究鏈制約作用日漸突出――現(xiàn)有的動物疾病模型和安全性評價研究結(jié)果還不能完全適用于人。有資料顯示，新藥研發(fā)的最高失敗概率（1981~1992年為50.4%）發(fā)生在Ⅱ期臨床研究，大多數(shù)對實驗動物有良好效果的新型化合物運(yùn)用于人體都不能發(fā)揮作用。

　　“這種投入多而產(chǎn)出少的現(xiàn)狀說明我們傳統(tǒng)的新藥研發(fā)模式不行了！”新藥的研發(fā)隔離于臨床在實驗室中進(jìn)行，而當(dāng)需要進(jìn)行安全測試和臨床試驗時才被扔過那道厚重的隔離墻。張愚認(rèn)為，原來那種從新化合物發(fā)現(xiàn)到動物實驗再到臨床研究的傳統(tǒng)研發(fā)模式需要調(diào)整。而按轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究模式，傳統(tǒng)的結(jié)構(gòu)流程將被打亂，原來垂直的各個單元將被調(diào)整為以患者為中心形成的一個圓，從圓心不斷輻射到各個單元互相進(jìn)行信息交流，早期的臨床試驗也將被納入到藥物發(fā)現(xiàn)階段，以患者為中心來指導(dǎo)整個研究過程。而這種模式更突出了4P（預(yù)測性、預(yù)防性、個體化、參與性）的醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢，特別強(qiáng)調(diào)了個體化治療。他舉例說，癌癥的傳統(tǒng)治療手段不外乎手術(shù)、化療等，現(xiàn)在通過遺傳背景、基因型的研究，有望達(dá)到個體化治療。如他們開發(fā)的某種專門阻止癌細(xì)胞DNA修復(fù)的藥物就是針對三陽性乳癌患者的，而國外20%以上的乳癌患者屬這種類型，傳統(tǒng)的治療藥物對其效果不好。

　　專家們表示，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究將藥物創(chuàng)新的基礎(chǔ)研究與臨床前和Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期臨床研究直至新藥上市的過程連接成一個系統(tǒng)工程，對提高新藥研發(fā)效率十分重要。

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