抗癲癇藥卡馬西平或可預(yù)防肝纖維化及癌變

　　研究人員稱，一種應(yīng)用廣泛的抗癲癇藥物可能給&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏癥的治療帶來希望。&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏癥是兒童肝臟疾病的最常見遺傳病因。

　　美國匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)院David Perlmutter博士及同事在科學(xué)雜志在線版稱，在實(shí)驗(yàn)室實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)卡馬西平（得理多）逆轉(zhuǎn)了該缺陷的一些影響，包括肝纖維化。該發(fā)現(xiàn)為卡馬西平（得理多）立即在相應(yīng)患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)，尤其是該藥的安全性眾所周知。

　　研究人員表示，&alPHa;1-抗胰蛋白酶缺乏癥嬰兒中發(fā)病率為三千分之一，該病由基因點(diǎn)突變（一個(gè)賴氨酸替換谷氨酸）形成一種稱為ATZ的異常蛋白質(zhì)引起。該蛋白質(zhì)與正常蛋白質(zhì)不同，在細(xì)胞內(nèi)容易聚集。 “這些ATZ聚集體在肝細(xì)胞中堆積，最終導(dǎo)致肝臟瘢痕形成、纖維化，為腫瘤的發(fā)生創(chuàng)造條件。這種疾病有時(shí)長(zhǎng)期處于潛伏狀態(tài)，直到成年出現(xiàn)肝硬化或癌癥導(dǎo)致肝功衰竭才發(fā)病。”

　　因?yàn)榻鼇硪恍┭芯拷沂究R西平可能加強(qiáng)自我吞噬過程，故Perlmutter博士及同事在一個(gè)稱為HTO/Z的細(xì)胞系中對(duì)其進(jìn)行了檢測(cè)，結(jié)果顯示卡馬西平促進(jìn)ATZ聚集。

　　卡馬西平并不影響異常蛋白質(zhì)的生成，但研究人員發(fā)現(xiàn)經(jīng)卡馬西平處理后的細(xì)胞內(nèi)ATZ消失的速度比未經(jīng)處理者顯著增快 P=0.0007，提示ATZ是在細(xì)胞內(nèi)分解的。Perlmutter博士及同事認(rèn)為，這種效果只見于卡馬西平，因?yàn)榱硪环N已知的刺激自我吞噬的藥物雷帕霉素并不能影響細(xì)胞內(nèi)ATZ水平。同樣清楚的是自我吞噬過程得到增強(qiáng)—在無法進(jìn)行自我吞噬的細(xì)胞系卡馬西平對(duì)ATZ沒有作用。

　　為測(cè)試卡馬西平在活體中效果，研究人員選擇了PiZ小鼠，這是一種將人類ATZ基因作為轉(zhuǎn)基因而產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)鼠。動(dòng)物有其相對(duì)應(yīng)的正常α1-抗胰蛋白酶循環(huán)濃度，但它們僅僅是與α1-抗胰蛋白酶缺乏癥相關(guān)的肝臟疾病簡(jiǎn)單模型，因?yàn)樗鼈冇腥菁{ATZ的肝球，炎癥性及再生活動(dòng)，發(fā)育異常和纖維化。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)，在給予卡馬西平每天250毫克/公斤體重持續(xù)兩周后，肝臟內(nèi)各種形式的ATZ數(shù)量明顯減少。球含肝細(xì)胞中ATZ也減少3.36倍（P<0.001）。另一方面，血清中α1-抗胰蛋白酶濃度并沒有改變，提示卡馬西平對(duì)ATZ的分泌沒有影響。

　　引人注目的是，這種化合物也可逆轉(zhuǎn)肝纖維化。經(jīng)過兩周治療，肝羥脯氨酸濃度（一種纖維化指標(biāo)）治療組平均為1.21微克每毫克干重，對(duì)照組這個(gè)數(shù)值為2.27微克每毫克干重，兩者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.0074）。事實(shí)上，經(jīng)卡馬西平處理的實(shí)驗(yàn)鼠肝羥脯氨酸濃度下降了46.7%，達(dá)到了一個(gè)研究人員認(rèn)為與未經(jīng)過人類ATZ轉(zhuǎn)基因處理的動(dòng)物都難以區(qū)分的濃度。研究人員寫道，經(jīng)卡馬西平處理后的小鼠肝臟中ATZ數(shù)量減少，最驚人的發(fā)現(xiàn)是該藥物逆轉(zhuǎn)了小鼠肝纖維化，并且經(jīng)過兩周的治療，肝纖維化組織變得與正常小鼠的相似。

　　該研究的一個(gè)推論（目前正在進(jìn)行臨床前研究）是，卡馬西平及類似藥品可能對(duì)諸如阿爾茨海默癥和亨廷頓病等同樣被認(rèn)為是由蛋白質(zhì)聚集引起的疾病具有治療價(jià)值。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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