JACS：TTN生物合成新進(jìn)展

　　Tautomycetin TTN是從Streptomyces griseochromogenes菌株中分離得到的第一個(gè)高選擇性的蛋白磷酸化酶-1（PP-1）抑制劑，廣泛應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、代謝綜合癥、呼吸系統(tǒng)及相關(guān)疾病、免疫抑制、腫瘤治療等諸多領(lǐng)域。TTN是罕見(jiàn)的含有末端雙鍵的酸酐類化合物，與末端雙鍵相連的親脂性長(zhǎng)鏈對(duì)該化合物的生物活性特別是對(duì)PP-1的選擇性抑制非常重要。為了更好的理解S. griseochromogenes是如何產(chǎn)生TTN，美國(guó)威斯康星大學(xué)–麥迪遜分校Shen組克隆了其生物合成基因簇，但是聚酮酶合成產(chǎn)物是如何轉(zhuǎn)化為目標(biāo)終產(chǎn)物TTN的，還有待進(jìn)一步研究。

　　在中國(guó)科學(xué)院訪問(wèn)學(xué)者獎(jiǎng)學(xué)金的資助下，成都生物研究所羅應(yīng)剛博士赴美國(guó)威斯康星大學(xué)–麥迪遜分校Shen組開(kāi)展合作研究：首先在克隆TTN生物合成基因簇的基礎(chǔ)上，運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)分別滅活TTN生物合成途徑中編碼脫羧酶和脫水酶的ttnD和ttnF基因得到變異株SB13013 和SB13014。通過(guò)發(fā)酵、分離鑒定了上述基因缺失突變株所積累的生物合成中間體。ΔttnD的變異株SB13013積累4個(gè)新的TTN類似物：TTN D-1、 TTN D-2、TTN D-3和 TTN D-4；而ΔttnF的變異株SB13014只積累一個(gè)TTN的類似物即TTN F-1。這些TTN類似物的生成不僅確證了TtnD 和TtnF的功能，還對(duì)TTN C5-酮裝配的先后順序提供了直接的化學(xué)證據(jù)。所有新TTN類似物都含有特征的羧酸片斷，表明在缺失TtnF情況下TtnD顯然不能催化脫羧反應(yīng)。TTN C2''''-C5 片段是TTN表現(xiàn)對(duì)PP-1的獨(dú)特高選擇性的重要關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，上述化合物的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)和蛋白磷酸化酶抑制實(shí)驗(yàn)也表明TtnDF催化的官能團(tuán)引入的重要性。

　　上述結(jié)果為闡明TTN生物合成途徑奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)和化學(xué)理論基礎(chǔ)，該研究成果在近期的《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》上發(fā)表。

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