ARB類降血壓藥物安全性受廣泛關(guān)注

　　美國研究人員Sipahi等在《柳葉刀?腫瘤學(xué)》六月刊上發(fā)表的一項薈萃分析稱：血管緊張素受體拮抗劑（ARB）在治療高血壓的同時，新診斷的癌癥風(fēng)險會略微增加。

　　這一論文一經(jīng)發(fā)表，在業(yè)界引起廣泛關(guān)注，國內(nèi)外高血壓組織特別就此發(fā)表了相關(guān)聲明，我國高血壓病防治專家在接受本報記者獨家采訪時表示，要慎重看待這一薈萃分析結(jié)果。

　　事因：

　　薈萃分析發(fā)現(xiàn)ARB類藥增加患癌風(fēng)險

　　2010年6月14日，《柳葉刀?腫瘤學(xué)》發(fā)表的Sipahi等的薈萃分析，主要選擇性收集了過去8年內(nèi)發(fā)表的5個大規(guī)模隨機對照試驗（RCT），包括Life、Ontarget、Profess、Transcend以及Charm-overall。其主要結(jié)果如下：ARB組比對照組新發(fā)腫瘤增加（7.2%對6.0%，有統(tǒng)計學(xué)意義）；而腫瘤死亡兩組間無差別（1.8%對1.6%，無統(tǒng)計學(xué)意義）。這表明服用ARB類藥物的患者在用藥4年中被診斷出新發(fā)癌癥的幾率要比未服用該藥的患者高出1.2%。作者的結(jié)論是：“本薈萃分析可能提示ARB伴隨新發(fā)腫瘤輕微（modestly）增加，但基于數(shù)據(jù)有限，無法得出某一種特定藥物與癌癥發(fā)生風(fēng)險有確切相關(guān)性?！?/p>

　　研究者指出，研究資料尚不足以證明，是此類藥物中的某一特定藥物提高了患病風(fēng)險，還是所有此類藥物都有所謂的同類效應(yīng)。

　　美國克里夫蘭醫(yī)院心臟病學(xué)家史蒂文?尼森在一篇評論中稱，這一發(fā)現(xiàn)“令人不安且具有爭議性，并向醫(yī)學(xué)從業(yè)人員和監(jiān)管部門提出了有關(guān)藥物安全的重要課題”。他說，藥物監(jiān)管部門需要更密切關(guān)注ARB類藥物的用藥風(fēng)險，醫(yī)生為患者開具ARB類藥物也應(yīng)更加慎重。

　　另一些專家則強調(diào)，由于目前尚無確切醫(yī)學(xué)臨床證明ARB降壓藥與癌癥新發(fā)率有關(guān)。因此，高血壓患者應(yīng)繼續(xù)服用此類降血壓藥。

　　英國癌癥研究會的馬丁?萊德威克在一份聲明中稱，現(xiàn)階段尚無充分的證據(jù)可以得出ARB降壓藥如何影響癌癥新發(fā)率的確切結(jié)論，仍需要進(jìn)一步的研究。

　　回顧：

　　多個大型研究證明其安全性良好

　　據(jù)了解，在這一薈萃分析中，86%的患者服用的是替米沙坦，而該藥是在全球范圍內(nèi)被研究最多的藥物之一，相關(guān)臨床研究納入的患者人數(shù)已經(jīng)超過5萬例。在ONTARGET、PRoFESS和TRANSCEND這三項長期臨床終點研究中，部分患者的隨訪期長達(dá)5年之久。在對來自這些研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行嚴(yán)格評估之后的結(jié)論是：接受替米沙坦與腫瘤風(fēng)險增高無相關(guān)聯(lián)系。

　　所有替米沙坦研究均將具有與年齡和合并癥相關(guān)的心血管風(fēng)險因素的患者納入考察范圍。特別是在ONTARGET研究中，納入了超過2.5萬名患者。替米沙坦組與雷米普利組相比，患者惡性腫瘤發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。在納入6000名患者的TRANSCEND研究中，也未發(fā)現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)顯著性的差異。在另一項納入超過2萬名患者的大型臨床研究PRoFESS中，替米沙坦組中發(fā)生惡性腫瘤的病例數(shù)少于安慰劑組。基于所有3項研究的數(shù)據(jù)分析，也未觀察到替米沙坦與惡性腫瘤有關(guān)。

　　據(jù)了解，上述薈萃分析的結(jié)論主要是基于替米沙坦和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）雷米普利聯(lián)合治療的數(shù)據(jù)，而非研究中的單一藥物治療組。而在ONTARGET研究中，替米沙坦和雷米普利聯(lián)合治療組中惡性腫瘤風(fēng)險確實略有增高。但值得注意的是，替米沙坦產(chǎn)品說明書中并不推薦將替米沙坦與雷米普利等ACEI聯(lián)合使用。
組織聲明：

　　患者不要隨便停藥

　　在這份薈萃分析剛剛發(fā)表后，美國高血壓學(xué)會（ASH）和中國高血壓聯(lián)盟等組織均很快發(fā)表了聲明，提出患者不要因為這一分析結(jié)論而擅自停藥。

　　美國高血壓學(xué)會在6月14日，即這篇論文發(fā)表的當(dāng)天發(fā)表聲明指出：“作者提出了一種假說，ARB類藥物可能導(dǎo)致新發(fā)癌癥風(fēng)險略有增高。然而，目前這些數(shù)據(jù)沒有任何理由被認(rèn)為是確定的。因為這些數(shù)據(jù)是一項由多個研究數(shù)據(jù)薈萃分析的結(jié)果，而這些研究是關(guān)注ARB類藥物對于心血管的作用，而不是為了評估癌癥相關(guān)性問題。”

　　該聲明強調(diào)：“患者不應(yīng)根據(jù)媒體報道擅自停用ARB類藥物，更重要的是患者應(yīng)該向其處方醫(yī)生咨詢，ARB類藥物已經(jīng)被證實對于高血壓及心血管疾病患者有明確的獲益，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中風(fēng)險?！?br>
　　中國高血壓聯(lián)盟隨即也發(fā)表了意見：“該薈萃分析中作者提出了一種假說：ARB類藥物可能導(dǎo)致新發(fā)癌癥風(fēng)險略有增高。然而，該薈萃分析有很多局限性，這種假說更有很多不確定性。作者自己在文章中也明確指出：‘given the limited data，it is not possible to draw a conclusions about the exact risk of cancer associated with each particular drug’（因數(shù)據(jù)有限，無法得出某一種特定藥物與癌癥發(fā)生風(fēng)險有確切相關(guān)性）。此外，這些數(shù)據(jù)是由多項研究數(shù)據(jù)薈萃分析的結(jié)果，而這些研究的目的是關(guān)注ARB類藥物對于心血管的作用，而并不是評估ARB與癌癥是否有關(guān)（因此對癌癥診斷的準(zhǔn)確性很差）。目前，根據(jù)薈萃分析的單項研究結(jié)果得不出ARB引起癌癥危險的任何結(jié)論?！?br>
　　意見同樣強調(diào)：“目前患者絕不能根據(jù)某些媒體的報道擅自停藥，尤其不能在沒有醫(yī)生指導(dǎo)的情況下隨意地撤藥、換藥。如擅自停藥反而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。因為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及長期應(yīng)用經(jīng)驗已經(jīng)證實：ARB類藥物對于高血壓及心血管疾病患者有明確的療效，可以降低心血管死亡、心肌梗死及卒中風(fēng)險。而且有很好的安全性和耐受性?！?br>
　　專家建議：

　　對藥物安全性應(yīng)該給予足夠關(guān)注

　　記者就這一薈萃分析所產(chǎn)生的一些疑問采訪了我國著名高血壓臨床用藥方面的權(quán)威專家——中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院頊志敏教授。他說，在循證醫(yī)學(xué)時代，應(yīng)該科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貙Υ鞣N研究信息。最具參考價值的研究信息按可靠性排序為：權(quán)威的臨床指南、設(shè)計嚴(yán)密合理的大規(guī)模隨機對照試驗（RCT）、公認(rèn)的客觀準(zhǔn)確的薈萃分析。薈萃分析屬于“二次分析”，也就是利用統(tǒng)計方法，將相應(yīng)的RCT放在一起進(jìn)行“再創(chuàng)作”，高水平的薈萃結(jié)果具有一定的參考指導(dǎo)意義。然而，也可能會出現(xiàn)各種質(zhì)量不高甚至誤導(dǎo)性的“二道販子式”的文章。譬如還讓人記憶猶新的是當(dāng)年有些人曾分別通過薈萃分析得出“鈣拮抗劑、他汀類藥物等可引起腫瘤增加”的結(jié)論。他認(rèn)為，真正公認(rèn)的客觀準(zhǔn)確的薈萃分析應(yīng)該具備：所選RCT研究的客觀、隨機及連續(xù)性；各試驗之間的研究目標(biāo)和觀察終點接近一致性；入選和排除標(biāo)準(zhǔn)以及方法學(xué)具備相近性；入選對象的重要臨床基線特征類似性；資料具有可比性等。具備這些條件才能保證薈萃入選資料的公正、客觀、相容性，才能最大限度地減少統(tǒng)計計算的各種偏倚和誤差。另外，可靠的高質(zhì)量薈萃的重要方法應(yīng)該是，將被薈萃的RCT的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫直接打開融合后再進(jìn)行，而不是從文獻(xiàn)抄取幾個數(shù)據(jù)均值簡單相加就計算。

　　因此頊志敏教授認(rèn)為，這篇薈萃分析有一定的局限性，尤其是方法學(xué)不可靠。他列出八點理由：在超過2000個發(fā)表的ARB臨床試驗中，僅選5個試驗列入了此薈萃分析；作者對一組并非以研究腫瘤作為主要臨床終點評估的試驗，進(jìn)行了腫瘤的薈萃分析；一些研究只報道了腫瘤引起的死亡，未能包含更復(fù)雜的信息，即特定的關(guān)于新發(fā)腫瘤的報告等；入選的各個試驗對腫瘤診斷的評判標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一；研究的設(shè)計和分析并無腫瘤學(xué)專家參與；作者沒有任何相關(guān)試驗患者的個體資料，因此他們的分析無法考慮到腫瘤進(jìn)展的時間，而這是很重要的，因為腫瘤有潛伏期；由于缺乏患者的個體數(shù)據(jù)，因此不能檢測那些如性別、年齡和吸煙等潛在重要影響因素的作用；此薈萃分析將不同治療和不同對照藥合并在一起分析，比如將8502例ARB+ACEI聯(lián)合用藥的病例都放在了ARB組來與ACEI對比分析，顯然是不合理、不可靠的，這樣的結(jié)論只能對安全性分析帶來誤導(dǎo)。

　　頊志敏教授說，根據(jù)該薈萃分析所選的單項研究結(jié)果得不出ARB引起癌癥危險的任何結(jié)論。據(jù)他介紹，美國的高血壓學(xué)會及中國高血壓聯(lián)盟發(fā)表聲明之后，近日國內(nèi)外的很多專家都建議：目前患者絕不能根據(jù)某些媒體的報道擅自停藥，尤其不能在沒有醫(yī)生指導(dǎo)的情況下隨意地撤藥、換藥。如擅自停藥反而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。他提醒說，作為臨床醫(yī)生在解讀臨床試驗時一定要小心，不能根據(jù)某一單項薈萃分析的結(jié)果就否定了有很多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的ARB這一類常用降壓藥物。

　　頊志敏教授同時強調(diào)，對于所有藥物的各種嚴(yán)重不良反應(yīng)，都應(yīng)該時刻引起高度警惕。在臨床用藥的實踐中，國內(nèi)外的官方藥監(jiān)部門會實時監(jiān)控常用藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，一旦在一定數(shù)量的處方中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的集中發(fā)生趨勢，會隨時權(quán)威發(fā)布藥物警戒信息。譬如2001年的西立伐他汀，因為劑量過大以及合用吉菲貝齊而引起了幾百萬張?zhí)幏街屑谐霈F(xiàn)52例橫紋肌溶解及死亡的病例，當(dāng)時美國FDA及時發(fā)布信息，使其及時撤市。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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