可調(diào)節(jié)膽固醇動態(tài)平衡的MicroRNA

　　最近發(fā)表在美國《科學(xué)》雜志上的兩篇獨(dú)立論文指出，MicroRNA-33miR-33有助于調(diào)節(jié)高密度脂蛋白膽固醇的動態(tài)平衡。這意味著它或許能夠成為心血管疾病和新陳代謝疾病的潛在標(biāo)靶。

　　MicroRNA是非編碼的雙鏈MicroRNA，能夠與目標(biāo)MicroRNA轉(zhuǎn)錄的互補(bǔ)基因序列捆綁在一起，進(jìn)而通過轉(zhuǎn)錄抑制和MicroRNA擾動導(dǎo)致基因靜默。通常情況下，MicroRNA-33被植入固醇響應(yīng)元素綁定因子SREBF——這是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠調(diào)節(jié)與生物合成和膽固醇的細(xì)胞吸收有關(guān)的基因表達(dá)——基因內(nèi)區(qū)的一個序列所編碼。

　　在這兩項(xiàng)研究中，MicroRNA-33通過兩條不同的路徑被鑒別出來。美國紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Katey J. Rayner和同事使用了一種基因組范圍的MicroRNA篩查，即通過細(xì)胞膽固醇損耗和富集進(jìn)行的差分調(diào)整；而美國查爾斯頓市馬薩諸塞綜合醫(yī)院癌癥中心的S. Hani Najafi-Shoushtari和同事則對通過SREBF的基因調(diào)節(jié)進(jìn)行了研究。

　　兩個研究團(tuán)隊(duì)報告了類似或互補(bǔ)的發(fā)現(xiàn)。MicroRNA-33的表達(dá)在不同的細(xì)胞和組織中被發(fā)現(xiàn)，包括巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、大腦、肝臟、結(jié)腸、小腸和骨骼肌。MicroRNA-33的主要標(biāo)靶識別是基因編碼ATP捆綁結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子ABCA1，后者與細(xì)胞的膽固醇活化有關(guān)。此外，MicroRNA-33的過度表達(dá)減少了ABCA1蛋白水平。在小鼠中，肝的MicroRNA-33水平與膽固醇水平和ABCA1表達(dá)具有負(fù)相關(guān)關(guān)系，并且與SREBF2MicroRNA水平呈正相關(guān)性，意味著MicroRNA-33和SREBF2表達(dá)是聯(lián)合轉(zhuǎn)錄的，并且MicroRNA-33被飲食中的膽固醇所調(diào)節(jié)。

　　這些研究接下來調(diào)查了MicroRNA-33是否能夠調(diào)節(jié)來自巨噬細(xì)胞的膽固醇流出——這是斑中的一種重要的抗動脈粥樣硬化機(jī)制。在膽固醇損耗的條件下，MicroRNA-33的表達(dá)以及SREBF2宿主基因被增加了，同時還有ABCA1蛋白水平中的一種伴隨物減少以及膽固醇損耗。相反的是，內(nèi)生MicroRNA-33的對抗性——利用MicroRNA-33反義寡核苷酸——增加了ABCA1蛋白水平以及膽固醇流出，表明細(xì)胞MicroRNA-33水平的操作改變了來自巨噬細(xì)胞的膽固醇流出。

　　最后，研究人員在小鼠中調(diào)查了減少M(fèi)icroRNA-33水平造成的影響。Rayner等人利用了抗MicroRNA-33的慢病毒投遞，表明這增加了血漿中的高密度脂蛋白水平。Najafi-Shoushtari等人也看到了類似的結(jié)果，他們利用鎖定核酸MicroRNA-33-特定反義RNA，同樣證明了被反義RNA處理的動物在低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酸酯或葡萄糖的水平中沒有變化。

　　總體來說，這些研究表明MicroRNA-33在膽固醇動態(tài)平衡的外成調(diào)節(jié)中扮演了一個新的角色。盡管還需要進(jìn)一步的研究——包括敲除策略的最優(yōu)化，以及疾病動物模型中的概念證明等，但MicroRNA-33無疑代表了治療心血管疾病的一個新的靶點(diǎn)。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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