中國創(chuàng)新新藥的發(fā)展與模式

　　近日《中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟與管理》雜志記者就中國創(chuàng)新新藥的發(fā)展與模式訪問了著名新藥專家劉日廷博士。劉日廷博士具有近20年在國際醫(yī)藥工業(yè)/生物技術(shù)領(lǐng)域著名跨國公司與研究機構(gòu)的研發(fā)與商務(wù)發(fā)展經(jīng)驗，訪談中劉博士系統(tǒng)地闡述了國際創(chuàng)新新藥發(fā)展的模式與他所體驗到的國內(nèi)制藥企業(yè)所面臨的挑戰(zhàn)，并論述了走發(fā)展面向全球的創(chuàng)新新藥的道路是中國制藥工業(yè)發(fā)展的主要方向。

　　記者：謝謝您接受采訪，首先請介紹一下您在新藥及生物技術(shù)領(lǐng)域的教育背景與研發(fā)經(jīng)驗。

　　劉日廷：我是臨床醫(yī)學(xué)出身，1989年經(jīng)廣州醫(yī)學(xué)院和中山醫(yī)科大學(xué)連讀獲醫(yī)學(xué)碩士。畢業(yè)后在西安楊森制藥公司當(dāng)了三年多的地區(qū)銷售經(jīng)理。中國醫(yī)藥界說西安楊森是中國醫(yī)藥營銷的黃埔軍校。按這種說法，我就是“黃埔一期”的了笑。這些市場營銷經(jīng)驗，對增強我在新藥立項研究方面的能力具有重要的意義。

　　1993年，我到了美國紐約醫(yī)學(xué)院免疫系作為訪問研究員從事抗腫瘤單克隆抗體的開發(fā)工作。之后在美國德州大學(xué)/安德森癌癥中心全美排第一的腫瘤中心攻讀生化博士。其間，值得自豪的是我成為了世界上首先發(fā)現(xiàn)腦謎脂Psychosine引起鈣離子細胞內(nèi)釋放的科學(xué)家。當(dāng)時，世界上十個國家包括美國、日本、法國、德國、瑞士、澳大利亞、意大利等二十多名著名科學(xué)家曾寫推薦信給美國政府，贊揚本人所作的研究貢獻，美國政府以“國家利益豁免”，授予本人快速獲取美國綠卡的特權(quán)。接著，我隨導(dǎo)師到了達拉華大學(xué)進行博士后研究，之后，又到了美國禮來公司總部擔(dān)任科學(xué)家，從事抗癌與抗骨質(zhì)疏松藥物的開發(fā)研究。我在美國普渡大學(xué)的全職MBA學(xué)習(xí)，主要專攻技術(shù)管理和技術(shù)產(chǎn)業(yè)化。

　　2006年我到了復(fù)星醫(yī)藥集團萬邦生化醫(yī)藥公司從事商務(wù)與新藥發(fā)展方面的工作。我對全球的數(shù)百個糖尿病、腫瘤等領(lǐng)域的項目進行了系統(tǒng)的篩選與評估，并完成了多個新藥立項研究和開發(fā)方案，包括治糖尿病二肽基酶-4抑制劑和艾塞鈉肽注射劑GLP-1類似物的立項研究。所立項目，一方面通過許可Licensing，股權(quán)投資等途徑來推進，另一方面，也可通過內(nèi)部自我研發(fā)或建立研發(fā)公司來實現(xiàn)。

　　記者：請您談?wù)勈裁词乾F(xiàn)代新藥研發(fā)的模式，它與傳統(tǒng)的新藥研發(fā)有什么區(qū)別？

　　劉日廷：就從我國古老的新藥開發(fā)的故事“神農(nóng)嘗百草”開始吧。通常我們說自己是炎黃子孫，但很少人會聯(lián)想到炎黃子孫所賦予的另一個含義：我們也是新藥開發(fā)先祖的后人，因為，神農(nóng)氏就是炎帝。傳統(tǒng)新藥研發(fā)的模式，就是神農(nóng)嘗百草的模式，靠偶然性?，F(xiàn)代制藥模式，特點是在生物學(xué)、物理學(xué)、化學(xué)等理論指導(dǎo)下，進行新藥的研發(fā)，其偶然性也是在科學(xué)理論的指導(dǎo)之下的發(fā)現(xiàn)。

　　現(xiàn)代新藥研發(fā)，一般要經(jīng)過靶點的識別和確證，先導(dǎo)化合物的篩選、優(yōu)化與確定，臨床前研究和臨床試驗等幾個階段。下面我通過抗癌藥伊馬替尼Imatinib誕生的故事來說明這個過程。一是靶點的發(fā)現(xiàn)與確證：上世紀(jì)八十年代，科學(xué)研究表明大多數(shù)慢性粒細胞白血病病人的粒細胞有兩條染色體發(fā)生換位，產(chǎn)生了融合激酶BCR-ABL，導(dǎo)致了該激酶活性的持續(xù)激活，從而造成細胞失控性增生——血癌。在此基礎(chǔ)上，美國Oregon健康科學(xué)大學(xué)的生物學(xué)家Druker博士提出了以BCR-ABL作為藥物靶點的假想，提出開發(fā)該靶點的激酶抑制劑治療慢性粒細胞白血病。二是先導(dǎo)物的篩選與優(yōu)化：接著，Druker與諾華公司的化學(xué)家Nick Lydon合作，從化合物庫中篩選出抑制BCR-ABL激酶的小分子抑制劑，優(yōu)化后開發(fā)出伊馬替尼。三是臨床前研究和臨床試驗：試驗結(jié)果表明伊馬替尼安全有效，絕大多數(shù)慢粒病人獲得完全的血液學(xué)的緩解，而副作用比細胞毒抗腫瘤藥物少很多。伊馬替尼由諾華公司于2001年推出，成為人類第一個成功的靶點導(dǎo)向的抗腫瘤化學(xué)藥物。

　　記者：您上面對國際現(xiàn)代創(chuàng)新新藥研發(fā)的模式進行了生動的闡述，請您談?wù)勚袊谛滤幯邪l(fā)方面與國際先進水平的差距在哪里？

　　劉日廷：主要差距是我國缺乏候選化合物篩選、優(yōu)化與確定階段之前的經(jīng)驗與人才，因為過去我們所謂的新藥研發(fā)，絕大部分是使用別人已經(jīng)開發(fā)出來的主化合物，自己沒有化合物專利，本質(zhì)上是仿制。這個階段之前，才是創(chuàng)新含金量最大的階段，是產(chǎn)出關(guān)鍵化合物專利的階段。

　　記者：您在2007年接受《了望》新聞周刊訪談的一段話引用頻率很高：“諾大的中國，到目前為止，還很難說有一個真正意義上進軍國際市場的原創(chuàng)新藥?！弊鞒鲞@樣的評論需要勇氣與高度。請談?wù)勀南敕ā?/p>

　　劉日廷：我使用這樣的措辭，最重要的目的是希望大家清醒地認識到我國在創(chuàng)新新藥研發(fā)方面與國際水平的巨大差距。希望對這個評論不要有民族情緒。這句話應(yīng)該這樣表述更恰當(dāng)：中國到目前為止，還沒有一個真正意義上能有效進軍國際市場并有主化合物/分子知識產(chǎn)權(quán)保護的原創(chuàng)新藥?？梢酝ㄟ^幾個方面來理解：其一，過去所謂的新藥，是注冊定義的新藥，大多是模制國外已經(jīng)研發(fā)出來或已上市的產(chǎn)品。真正意義上的新藥，是在全世界都沒有上市過的新藥；其二，我國歷史上雖然有少數(shù)幾個原創(chuàng)新藥進軍國際市場，其中包括青蒿素、麻黃素和石杉堿甲等，但都沒有主化合物/分子的專利保護；其三，可以從經(jīng)濟效益上理解。國內(nèi)有些企業(yè)確實上市了有全球?qū)＠漠a(chǎn)品，但是都未能有效地進軍全球市場，在國外市場上還沒有出現(xiàn)過年銷售上一個億美元的原創(chuàng)新藥，離重磅炸彈十億美元還差遠了。

　　記者：談到專利的問題，請您談?wù)剬＠麑?chuàng)新新藥開發(fā)的重要性以及對中國制藥企業(yè)發(fā)展的影響。

　　劉日廷：我可以把專利的重要性高度概括為一句話：專利構(gòu)成了現(xiàn)代制藥工業(yè)的核心價值。我舉兩個例子來說明。例如，目前全球最暢銷的藥品阿托伐他汀Atorvastatin，商品名為立普妥Lipitor，每年的全球銷售金額達130億美元，占輝瑞這個第一制藥巨人并購惠氏前的年銷量的四分之一到五分之一。但是，一旦立普妥的專利到期，按照通常的規(guī)律，一般它的銷售金額迅速下降到原來的十到二十分之一。可以這樣理解，只要擁有了這個藥的全球?qū)＠?，你什么也不要，你就幾乎擁有了輝瑞公司價值的五分之一。讓我再舉第二個例子：印度的Ranbaxy公司是全球前幾位的仿制藥公司，2007年被日本第一三共制藥并購。當(dāng)時，Ranbaxy的估價是約40~50億美元，而日本第一三共制藥的公司估值大概是150億美元，在全球創(chuàng)新新藥公司的排名約20位左右。通過這個例子，就可以從另外一個角度理解專利構(gòu)成了現(xiàn)代制藥工業(yè)的核心價值這一命題。日本第一三共制藥在全球

　　創(chuàng)新新藥公司中是個“小哥哥”，但是作為全球仿制藥公司“大哥哥”的Ranbaxy公司，卻只占合并后第一三共制藥的四分之一的公司價值。因此，中國制藥企業(yè)要做大做強，必須開發(fā)面對全球的專利藥。

　　從更深層次來理解，現(xiàn)代制藥工業(yè)是專利法規(guī)和藥物監(jiān)管法規(guī)這些游戲規(guī)則平衡的結(jié)果。一方面，醫(yī)藥發(fā)明對社會帶來巨大的益處。比如，抗癌藥伊馬替尼的發(fā)明通過專利帶來的壟斷為企業(yè)帶來了巨大的利潤，有錢的民眾通過使用這個相對昂貴的專利藥而延長生命，而貧窮的民眾要等專利到期后，才可以用很低的價錢享受這個發(fā)明。另一方面，為了防止不良新藥給公眾帶來危害，政府通過藥監(jiān)部門和藥監(jiān)法規(guī)控制發(fā)明/新藥的上市。

　　記者：您上面談到全球仿制藥巨人Ranbaxy公司在全球眾多的制藥公司中的地位，而我國本土最大的非中藥制藥公司的年銷售也就折合十幾億美元，國際化程度很低。請您談?wù)勚袊扑幤髽I(yè)的出路和前景何在？主要發(fā)展方向在哪里？

　　劉日廷：過去我國沒有專利法，因為創(chuàng)新新藥研發(fā)成本高，幾乎所有的中國制藥公司都不愿意研發(fā)NCE新化合物實體，都做仿制藥。自從1993年專利法修改后，游戲規(guī)則改變了，中國的制藥工業(yè)走上了與世界接軌的道路。如果我們還想繼續(xù)在這個領(lǐng)域“玩”，就要遵守這個游戲規(guī)則，否則就要出局?；趯θ蛑扑幑I(yè)發(fā)展的歷史研究，我預(yù)測中

　　國的制藥企業(yè)最終會變成三類：第一類是與國際接軌的仿制藥公司，第二類是與國際接軌的創(chuàng)新藥公司，第三類是中藥制藥公司。與國際接軌將是一種趨勢，因為中國的藥品監(jiān)管法規(guī)越來越與國際接軌。對于第一類公司，全球接軌的挑戰(zhàn)主要是產(chǎn)品質(zhì)量的提升；對于第二類公司，全球接軌的挑戰(zhàn)主要是產(chǎn)品質(zhì)量的提升加上覆蓋全球的專利產(chǎn)品；對于第三類公司，中藥品種要被世界主流市場接受，這還需要一個相對長的過程，這里除了傳統(tǒng)中醫(yī)理論與現(xiàn)代科學(xué)的差異，還有更深層次的文化差異問題。

　　目前大多數(shù)國內(nèi)藥企都想走與國際接軌的仿制藥公司路線，因為中國藥企高管們對于創(chuàng)新新藥的發(fā)展與營利模式非常陌生，而對于看得見的cGMP廠房的投入比較有把握，更加樂于提高藥品質(zhì)量，從而將產(chǎn)品出口到歐美市場。比起發(fā)展創(chuàng)新新藥，提高藥品質(zhì)量自然容易得多。目前國內(nèi)企業(yè)有一窩蜂地走ANDA向美國遞交仿制藥上市申請道路的趨勢。但需要提醒的是，走這條道路，5~10年后的光景也就是目前印度的光景。什么時候才達到Ranbaxy公司的水平？就算達到了又怎樣？能改變制藥的落后現(xiàn)狀嗎？整體看來，中國要躋身于世界制藥強國之列，仿制藥不是出路。大家都走印度仿制藥之路，并非好事。當(dāng)然，這并不是要否定走這條道理的中國企業(yè)，這些企業(yè)的存在是必要的。走發(fā)展面向全球的創(chuàng)新新藥的道路應(yīng)該是中國制藥工業(yè)發(fā)展的主要方向。

　　記者：請您談?wù)勚袊幤笤撊绾巫呙嫦蛉虻膭?chuàng)新新藥的道路？困難和挑戰(zhàn)在哪？

　　劉日廷：我覺得要走發(fā)展創(chuàng)新新藥道路，國內(nèi)藥企必須從根本上改變現(xiàn)有的體系、理念、人才價值觀乃至營利模式。一般來說，國內(nèi)藥企過去的成功主要靠機會，大多就是靠銷售手段或并購的機會，而對以知識價值為支撐的高技術(shù)壁壘藥物包括專利藥的營利模式非常缺乏經(jīng)驗?，F(xiàn)在要從一個機會主義的模式走向一個“產(chǎn)品發(fā)展能力”的模式，必須是整個系統(tǒng)的改變，單靠部分改變是很難成就的。

　　其中，最重要的是人才體系的改變。中國過去開發(fā)仿制新藥的能力，其實還不是真正開發(fā)仿制藥能力，因為這些藥物大多數(shù)還不是真正的仿制藥Generics，我覺得可以用另外一個詞來表示，就是“模制藥”，因為仿制藥的標(biāo)準(zhǔn)是原料、輔料和雜質(zhì)都與原研藥是一樣的，而且雜質(zhì)含量不超過千分之一。而中國過去的仿制新藥，輔料可以不同，雜質(zhì)含量比原研藥可以高十倍。所以，開發(fā)中國的模制藥，其容易的經(jīng)緯空間比開發(fā)真正的仿制藥要容易很多，甚至容易十倍以上。正因為這樣容易，本土制藥企業(yè)的研發(fā)人員其薪水遠遠低于銷售人員，大多數(shù)研發(fā)領(lǐng)導(dǎo)，都是國內(nèi)一般大學(xué)的本科或碩士研究生。在這種情形下，一個藥賣得好不好，瓶頸在銷售，而不是研發(fā)。但是，研發(fā)人員畢竟是把模制新藥推向了市場，他們在企業(yè)發(fā)展的歷史中有不可磨滅的功勞，企業(yè)一號老總也自然地依靠他們來承擔(dān)領(lǐng)導(dǎo)企業(yè)發(fā)展創(chuàng)新新藥的重任。但是要搞創(chuàng)新新藥，原來的那一套研發(fā)人才系統(tǒng)大多不勝任，這就是本土藥企搞創(chuàng)新新藥所面臨的最大挑戰(zhàn)。

　　這個最大挑戰(zhàn)的更深層的意思是要求企業(yè)一號老總要具備識別新模式高端人才價值的能力，真正做到尊重人才。我覺得這是從機會主義模式向“產(chǎn)品發(fā)展能力”模式轉(zhuǎn)變最大的困難。國內(nèi)藥企恒瑞為什么能在“產(chǎn)品發(fā)展能力”模式中脫穎而出，我認為主要原因為企業(yè)一把手是研發(fā)背景出身，能迅速學(xué)習(xí)與接受創(chuàng)新新藥發(fā)展的內(nèi)在規(guī)律，能識別與利用高端人才的價值。

　　記者：搞創(chuàng)新新藥，最重要的是人才，那如何才能找到真正的人才？

　　劉日廷：企業(yè)要雇用國際水平的專業(yè)人才包括生物學(xué)家、化學(xué)家、商務(wù)發(fā)展專家等。他們大多是來自名校的博士，具有跨國制藥公司的豐富經(jīng)驗。要留住這些人才，合理的薪酬是必要的，其次，股權(quán)激勵也是非常重要的。機會主義模式與“產(chǎn)品發(fā)展能力”模式所需的人才是不同的。前者的要求是高EQ，而后者要求高的IQ和EQ。遠華事件的賴昌星的能力，就是典型的高EQ，雖然學(xué)歷只有小學(xué)。EQ主要體現(xiàn)為人際能力與把握機遇的能力；這里所說的IQ，更多地表示需要經(jīng)過長期訓(xùn)練才能獲得的高水平的專業(yè)能力。中國不缺乏高EQ的人才，中國企業(yè)的優(yōu)秀管理人員大多有很高的EQ。中國比較缺乏的是高IQ的創(chuàng)新新藥的人才，IQ與EQ都高的人更加缺乏，這類人才的替代性比較低。因此，我們不能用對待機會主義模式人才的心態(tài)來對待“產(chǎn)品發(fā)展能力”模式的人才。

　　“產(chǎn)品發(fā)展能力”模式的人才價值也可以從創(chuàng)新新藥所帶來的巨大價值來衡量。例如，對于一個擁有全球?qū)＠脑趧?chuàng)新新藥，走到臨床前/Ⅰ期臨床試驗，平均總價格是1億3千9百萬美元約10億元人民幣，走到Ⅱ期臨床試驗，達2億6百萬美元。這還是比較保守的數(shù)字。但是，一個處于臨床前/Ⅰ期臨床試驗的中國模制藥，一般也就值100~300萬人民幣。

　　因此，中國藥企要改變觀念。這也適合全球的制藥工業(yè)。例如，為什么現(xiàn)在全球大型制藥公司的研發(fā)條線產(chǎn)出率低呢？我認為主要的原因是它們不能提供給關(guān)鍵科學(xué)家的企業(yè)家激勵機制。因此，許多這些關(guān)鍵性的科學(xué)家走出來，建立自己的研發(fā)公司，開發(fā)自己的產(chǎn)品，然后再賣回給這些全球性大型制藥公司。這是一個新的理念，這是整個世界將會如何改變的理念。這是一個知識的時代，知識的價值比你的資金，你的現(xiàn)金更重要。你很難僅通過支付科學(xué)家們好的薪酬而建立一個好的公司，甚至在全球性的制藥公司也是如此。關(guān)鍵性的科學(xué)家們需求更多，你必須尊重他們，他們需要企業(yè)家的名份。

　　記者：您有多年在國際著名的一流大藥廠和醫(yī)藥研究機構(gòu)作為生物學(xué)家的研發(fā)經(jīng)驗，包括禮來研發(fā)總部和安德森癌癥中心，能否從科學(xué)家的角度來具體地談?wù)剬Πl(fā)展創(chuàng)新新藥的一些感想？

　　劉日廷：我覺得在一個創(chuàng)新新藥的開發(fā)過程中，最關(guān)鍵的是立項研究。無論是從頭開始就自我開發(fā)的項目還是來自轉(zhuǎn)讓或許可而在自己公司進一步研發(fā)的項目，都要進行新藥的立項研究，包括確定所開發(fā)藥物的靶點，選定候選物制定開發(fā)的指標(biāo)，進行技術(shù)、市場、專利、財務(wù)和風(fēng)險等評估。立項研究需要非常高的綜合能力。立項研究是項目能否成功的最關(guān)鍵環(huán)節(jié)，項目是否成功，60%~70%取決于立項成功與否。

　　優(yōu)秀的立項研究人才或團隊，是公司的核心價值所在。這要求：一、具備國際水平的醫(yī)學(xué)知識和研發(fā)經(jīng)驗，對藥物靶點的風(fēng)險與成功率有高水平的判斷能力，能對研發(fā)項目進行有效的管理，使其按照國際標(biāo)準(zhǔn)進行；二、具有國際先進水平的原創(chuàng)新藥設(shè)計能力；三、對研發(fā)產(chǎn)品的市場價值有高水平的理解能力；四、具備國際視野，國際商務(wù)的經(jīng)驗與能力，從而一開始就能預(yù)測研發(fā)產(chǎn)品的出路——買家是誰；五、與全球新藥發(fā)展的各類公司與高端人才建立起廣泛的人脈網(wǎng)絡(luò)；六、熟悉先進的創(chuàng)新藥物的研制模式和機制，并具備整合或利用全球優(yōu)秀科學(xué)家資源的能力。

　　發(fā)展創(chuàng)新新藥最關(guān)鍵的人才有兩類，一是生物學(xué)家Biologists，二是化學(xué)家Chemists。這里說的生物學(xué)家，涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等方面的專業(yè)知識，化學(xué)家包括藥物設(shè)計、合成、制劑方面的專業(yè)知識。我認為，對于發(fā)展創(chuàng)新新藥，生物學(xué)家比化學(xué)家更擅長進行創(chuàng)新新藥的立項研究；一流水平的立項來自生物學(xué)家，二流水平的立項來自化學(xué)家，而國內(nèi)仿制新藥的立項水平，科學(xué)含金量很低，水平還要低些，這從比較各自在創(chuàng)新新藥立項研究所做的工作可以說明。作為生物學(xué)家做創(chuàng)新新藥的立項研究，立項的依據(jù)是全球最新最前沿的生物醫(yī)藥科研成果，追蹤的文獻是Science, Nature, Cell，JBC等原創(chuàng)論文資料，研究的內(nèi)容是各種藥物靶點和信號傳導(dǎo)通路的成藥可能性，以及臨床試驗的結(jié)果等；作為化學(xué)家進行立項，更多地注重化合物的設(shè)計，合成工藝等，所看的文獻主要是全球?qū)＠墨I；而國內(nèi)的仿制新藥的立項依據(jù)，一般是公共數(shù)據(jù)庫的新藥信息、市場信息資料和中國專利文獻，仿制在中國沒有專利的化合物。還有一類立項人員，最多是看看中國SFDA的網(wǎng)站，發(fā)現(xiàn)很多人做這個化合物的新藥，就立項要做。我這里說的水平分類，請從學(xué)科分工來理解。其實很多化學(xué)家，他們的生物學(xué)專業(yè)很過硬，是超一流的立項高手。

　　記者：最近您受邀在美國BIO大會上就如何利用中國臨床試驗的成本優(yōu)勢進行新藥發(fā)展作了主題發(fā)言，受到了與會者的高度評價。國內(nèi)企業(yè)在這種大會上做這樣深度的專業(yè)發(fā)言是罕見的。請您在這里和大家分享一下。

　　劉日廷：此次受邀到美國B IO大會上作主題發(fā)言，并得到來自各國聽眾的好評，我感到十分榮幸。這次演講主要案例來自最近我們成功地從以色列許可一個進入美國Ⅲ期臨床的國內(nèi)首次治療中風(fēng)的重磅潛力很大的新藥。會上，我提出了一個新的可行的創(chuàng)新新藥發(fā)展的模式，就是利用中國在臨床前研究和臨床試驗的成本優(yōu)勢，以國際水平1/10到1/5的成本，研發(fā)出適銷對路的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)面向全球市場的原創(chuàng)新藥。在歐美做臨床試驗是非常昂貴的，而我們可以利用中國臨床試驗的成本優(yōu)勢以及豐富的人力與病人資源，用很低的成本在人類身上證明在研產(chǎn)品的有效與安全性Proof of Concept in Human Beings，POC。一個新藥研發(fā)產(chǎn)品最大的價值飛躍點是POC。因此，這種模式以較高的效價比降低研發(fā)風(fēng)險，以較低的成本大大地增加在研產(chǎn)品的價值。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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