改進(jìn)生產(chǎn)工藝提高輸液產(chǎn)品澄明度

輸液澄明度不合格的產(chǎn)品，不僅危害著的身體健康，導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生，如肉芽腫、靜脈炎、肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全等，而且也加大了企業(yè)生產(chǎn)的成本，影響了經(jīng)濟(jì)效益。日前，山東齊都藥業(yè)技術(shù)人員通過(guò)對(duì)不同輸液生產(chǎn)品種的工藝過(guò)程及參數(shù)的考察，總結(jié)出了提高大輸液產(chǎn)品澄明度的幾項(xiàng)措施。

溫度：根據(jù)產(chǎn)品種類適當(dāng)降低

數(shù)輸液品種在配液及過(guò)濾時(shí)溫度越高，澄明度越差，與原輔料的質(zhì)量及其溶解度有關(guān)。

甘露醇是多元醇，在水中溶解度為1∶6，其20％甘露醇注射液系過(guò)飽溶液，室溫低于15℃時(shí)貯存易析出結(jié)晶。在生產(chǎn)過(guò)程中，如在70～80℃的高溫下過(guò)濾灌裝，其原料某些有機(jī)雜質(zhì)可因熱溶解或分解變?yōu)闃O細(xì)微粒，通過(guò)微孔濾膜而進(jìn)入藥液中，當(dāng)藥液靜置且室溫較低時(shí)，這些細(xì)小微粒重新聚集成較大的粒子，形成甘露醇過(guò)飽和溶液的新相種子而起晶核作用誘發(fā)析出結(jié)晶。因此，嚴(yán)格控制原料質(zhì)量并適當(dāng)降低過(guò)濾溫度可明顯提高其澄明度合格率。

氯化鈉在水中的溶解度隨溫度的升高變化不大，而氯化鈉中的雜質(zhì)如氯化鈣、氯化鎂、氯化鉀、溴化鉀、溴化鈉等的溶解度則隨溫度的升高而增大。配液或過(guò)濾時(shí)如藥液溫度過(guò)高，雜質(zhì)隨藥液通過(guò)濾膜，溫度降低后溶解度下降，會(huì)形成白點(diǎn)、白斑等，使產(chǎn)品澄明度合格率下降，故生產(chǎn)氯化鈉注射液時(shí)應(yīng)以冷配法為好。

復(fù)方乳酸鈉注射液配液及活性炭吸附溫度越高，澄明度越差，原因是乳酸鈉作為一種強(qiáng)堿弱酸鹽，高溫可聚合成乳酸、乳酸酐和膠狀物而呈乳光。而氨基酸、硝酸異山梨酯、替硝唑等注射液因藥物本身在水中的溶解度較低，配液及灌裝時(shí)需盡可能保持較高溫度的產(chǎn)品，必須對(duì)所用原料質(zhì)量嚴(yán)格控制，以免因原料問(wèn)題影響產(chǎn)品質(zhì)量。

因此，綜合生產(chǎn)各輸液品種時(shí)的經(jīng)驗(yàn)可知，應(yīng)根據(jù)不同產(chǎn)品特性考察其最佳配液及過(guò)濾溫度才可最大限度地保證產(chǎn)品澄明度合格率。

活性炭吸附：注意方法和條件

配制輸液常用活性炭吸附熱原、色素、雜質(zhì)，大多數(shù)產(chǎn)品在使用活性炭吸附后能夠提高藥液澄明度，但在使用時(shí)應(yīng)注意方法和條件，以免給產(chǎn)品造成不良影響。

使用活性炭時(shí)應(yīng)注意：檢查所用活性炭是否符合藥用要求，因?yàn)橘|(zhì)量差的活性炭本身就攜帶了大量雜質(zhì)，如纖維、顆粒物、各種金屬離子雜質(zhì)；根據(jù)制劑要求選擇合適的吸附方法能有效提高產(chǎn)品質(zhì)量，如采用分次加入，加熱煮沸后冷卻至臨界吸附溫度（45～50℃）過(guò)濾，可增強(qiáng)活性炭的吸附作用；活性炭在堿性溶液中可能會(huì)產(chǎn)生“膠溶”、脫吸附作用而污染藥液，增加雜質(zhì)，而在酸性溶液中吸附力強(qiáng)，因此用活性炭吸附時(shí)應(yīng)盡量控制藥液的pH值為弱酸性以提高吸附效果；考察合適的活性炭用量，保證吸附效果的同時(shí)，避免其對(duì)原料過(guò)多吸附，造成產(chǎn)品含量下降，增加生產(chǎn)成本。

管道輸送：金屬離子污染不可忽視

不銹鋼的穩(wěn)定性與耐腐蝕是相對(duì)的，輸液生產(chǎn)過(guò)程中由于藥液要經(jīng)過(guò)不銹鋼管道輸送，可將微量金屬離子帶入注射液中，致使一些產(chǎn)品的澄明度下降。

有時(shí)候碳酸氫鈉注射液經(jīng)高溫滅菌后會(huì)出現(xiàn)白色絲狀沉淀，這是因?yàn)槠涫芙饘匐x子污染的結(jié)果。受污染的碳酸氫鈉注射液加熱后，部分分解成碳酸鈉，與微量金屬離子作用生成碳酸鹽而產(chǎn)生沉淀。甲硝唑、替硝唑注射液的混濁也是由鐵離子引起，其濁度隨鐵離子濃度升高而增加。因此，配制這些產(chǎn)品時(shí)應(yīng)盡量避免不銹鋼制品接觸，以搪瓷、塑料器具代替，但大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)為提高生產(chǎn)效率，均使用不銹鋼配液罐及管路器具，這種情況下，宜在配液時(shí)加入0.01％EDTA二鈉作絡(luò)合劑，可以提高產(chǎn)品的澄明度。

過(guò)濾：折疊式微乳膜濾芯受青睞

藥液的過(guò)濾質(zhì)量對(duì)澄明度起著舉足輕重的作用，因此應(yīng)選擇效率高、技術(shù)先進(jìn)、安全可靠的過(guò)濾器。我們常用的過(guò)濾器及介質(zhì)已從過(guò)去的砂濾棒、垂熔玻璃濾球、平板式微乳膜濾器換為鈦濾芯和折疊式微乳膜濾芯，其耐用性和過(guò)濾精度有很大程度的提高。以前使用砂濾棒，雖濾速快、使用方便，但易于脫砂，對(duì)一些藥物有吸附性，濾器中殘留藥液多。

目前，市場(chǎng)上涌現(xiàn)出一些新型過(guò)濾芯，各有其適用范圍：鈦濾芯抗熱震性能好，濾速快，不易破碎，已代替砂濾棒主要用作脫炭過(guò)濾；平板式微乳膜濾器，其濾膜孔徑小，吸附性小，不滯留藥液，但易于堵塞，可靠性差，一般不宜用作大批量的藥液過(guò)濾；各種材質(zhì)的折疊式微乳膜濾芯，適用范圍廣，過(guò)濾面積大，化學(xué)性能穩(wěn)定，過(guò)濾精度高。濾膜強(qiáng)度高，清洗后可反復(fù)使用，在大批量生產(chǎn)輸液時(shí)有不可取代的優(yōu)越性。

根據(jù)廠房的條件、生產(chǎn)規(guī)模的大小分別選用不同的過(guò)濾形式，根據(jù)不同藥液性質(zhì)及介質(zhì)過(guò)濾屬性的特點(diǎn)選用相適應(yīng)的過(guò)濾器和介質(zhì)，能夠明顯提高注射液的澄明度。

總之，影響輸液產(chǎn)品澄明度的因素很多，只有具備完善穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝，并在生產(chǎn)輸液產(chǎn)品的全過(guò)程中嚴(yán)格按GMP的要求去實(shí)施，才能生產(chǎn)出合格的、均一的輸液產(chǎn)品，最終保證患者的用藥安全并給企業(yè)帶來(lái)穩(wěn)定的經(jīng)濟(jì)效益和無(wú)限的發(fā)展空間。

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