TNF-α能上調(diào)胰淀素基因表達(dá)

　　最近，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《糖尿病學(xué)》Diabetologia在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院營(yíng)養(yǎng)所樂(lè)穎影研究組的最新研究成果：“TNF-&alPHa;acutely upregulates amylin expression in murine pancreatic beta cells”。這項(xiàng)工作主要由博士生蔡坤等在樂(lè)穎影研究員的指導(dǎo)下完成。

　　胰淀素amylin，又稱胰島淀粉樣多肽islet amyloid polypeptide，最初是從2型糖尿病病人的胰島淀粉樣沉淀中分離發(fā)現(xiàn)的。胰淀素主要由胰島β細(xì)胞合成和分泌，具有控制食欲、抑制胃排空、抑制胰島素分泌等生理功能。離體和整體實(shí)驗(yàn)表明，胰淀素能誘導(dǎo)胰島素抵抗、促進(jìn)胰島b細(xì)胞凋亡，參與2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)在急性胰腺炎、胰腺移植后發(fā)生排斥的病人、肥胖癥和胰島素抵抗癥患者，血漿胰淀素水平顯著升高，但其原因及機(jī)制尚不清楚。

　　炎性細(xì)胞因子如TNF-&alPHa;、MCP-1等在上述疾病的胰腺組織或血循環(huán)中顯著升高，它們不僅在急性胰腺炎和移植排斥中發(fā)揮重要作用，還參與胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生發(fā)展。蔡坤等利用小鼠胰島b細(xì)胞株MIN6和原代培養(yǎng)小鼠胰島，研究了炎性細(xì)胞因子對(duì)胰淀素表達(dá)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-&alPHa;能夠顯著上調(diào)胰淀素基因的表達(dá)，這種調(diào)節(jié)作用呈時(shí)間和濃度依賴性。TNF-α還能促進(jìn)胰淀素蛋白的合成，主要以胰淀素前體蛋白及其酶切中間產(chǎn)物為主。通過(guò)生化和分子生物學(xué)的多種研究手段，他們進(jìn)一步探討了TNF-α發(fā)揮調(diào)節(jié)作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)TNF-α通過(guò)PKCζ-ERK1/2/JNK-AP1和PI3K-NF-κB相關(guān)信號(hào)通路上調(diào)胰淀素基因的表達(dá)。

　　此外還發(fā)現(xiàn)，TNF-α能顯著增強(qiáng)人胰淀素基因啟動(dòng)子的活性，且這種調(diào)節(jié)作用由AP1和NF-κB介導(dǎo)，說(shuō)明人胰淀素基因的表達(dá)和小鼠胰淀素基因一樣受TNF-α調(diào)節(jié)。這些結(jié)果提示在胰腺急性炎癥相關(guān)疾病中，炎性細(xì)胞因子除直接發(fā)揮作用外，還可能通過(guò)誘導(dǎo)胰淀素表達(dá)而促進(jìn)疾病的發(fā)展，為進(jìn)一步探討胰淀素的病理作用提供了新的線索。

　　此項(xiàng)工作得到國(guó)家科技部和上海市科委經(jīng)費(fèi)資助。

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