我國(guó)研究解析癌癥重要靶標(biāo)RXR

　　來自中科院上海藥物研究所，華東理工大學(xué)藥學(xué)院等處的研究人員首次發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定無活性維甲酸X受體RXR四聚體構(gòu)象的天然小分子，RXR被認(rèn)為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物作用靶標(biāo)之一。這一成果為RXR拮抗劑的設(shè)計(jì)篩選提供了新的重要研究思路，研究成果公布在《生物化學(xué)期刊》J. Biol. Chem.雜志上。

　　這項(xiàng)研究由上海藥物所沈旭課題組與蔣華良及胡立宏課題組合作完成，其中沈旭研究員2002年回國(guó)，被聘為中國(guó)科學(xué)院上海藥物所研究員，主要從事藥物設(shè)計(jì)學(xué)、細(xì)胞分子生物學(xué)和化學(xué)生物學(xué)等領(lǐng)域研究。

　　RXR是核受體家族蛋白中的一員，在核受體調(diào)控信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用。RXR能與三分之一的核受體家族蛋白形成異源二聚體，參與了包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、代謝和胚胎發(fā)育等許多重要生理過程的調(diào)節(jié)。因此，RXR被認(rèn)為是治療癌癥和代謝性疾病的重要藥物作用靶標(biāo)之一。RXR主要由DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域DBD和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域LBD組成。多功能的LBD負(fù)責(zé)調(diào)控RXR二聚化、四聚化以及配體依賴的受體激活。RXR同源四聚體的解離被認(rèn)為是RXR激活的第一步，而四聚體的形成也可以將細(xì)胞內(nèi)過量的RXR以無活性的狀態(tài)儲(chǔ)存起來。

　　一般認(rèn)為，RXR配體誘導(dǎo)RXR發(fā)生劇烈構(gòu)象變化后將起始下游基因的轉(zhuǎn)錄，因此從結(jié)構(gòu)上闡明RXR與其配體的作用將具有重要的理論意義，然而迄今為止，仍未見RXR與其拮抗劑形成的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)報(bào)道。

　　在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)天然產(chǎn)物Danthron是RXRa特異性拮抗劑，并獲得了RXRa-LBD/Danthron復(fù)合物晶體，成功解析了其結(jié)構(gòu)，這是國(guó)際上RXR與其拮抗劑復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)的首例報(bào)道，研究發(fā)現(xiàn)Danthron采用穩(wěn)定無活性RXR受體四聚體構(gòu)象方式拮抗RXRa的轉(zhuǎn)錄激活。研究所取得的成果將為RXR拮抗劑的設(shè)計(jì)篩選提供了新的重要研究思路。此外，由于Danthron是中藥大黃的主要成分之一，大黃曾被發(fā)現(xiàn)具有抗糖尿病和抗癌的作用，但其作用機(jī)理尚不明確，因此該項(xiàng)研究還為中藥大黃有效成分的相應(yīng)藥理作用提供了相關(guān)作用靶點(diǎn)信息。

　　除此之外，近期沈旭課題組還首次提出激活PP2C&alPHa;有可能成為治療肝纖維化的新策略，并將發(fā)現(xiàn)的來源于植物絞股藍(lán)的PP2C&alPHa;天然小分子激動(dòng)劑NPLC0393作為抗纖維化藥物研發(fā)的先導(dǎo)化合物。

　　肝纖維化fibrosis of liver是多種原因引起的慢性肝損害所致的病理改變，表現(xiàn)為肝內(nèi)細(xì)胞外間質(zhì)成分過度異常地沉積，并影響肝臟的功能，是慢性肝病發(fā)展到肝硬化必經(jīng)之階段。現(xiàn)認(rèn)為肝纖維化尚有逆轉(zhuǎn)至正常的可能，而肝硬化則否。目前研究的重點(diǎn)放在分子與分子、分子與細(xì)胞及細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用方面。在診治方面雖然有一些進(jìn)展，但仍缺乏確定有效的藥物。肝纖維化及其終極階段肝硬化是世界性的重大公共衛(wèi)生難題。

　　研究人員發(fā)現(xiàn)在HSCs中過表達(dá)絲蘇氨酸磷酸酶PP2C&alPHa;，當(dāng)研究人員用篩選獲得的其小分子激動(dòng)劑NPLC0393處理細(xì)胞時(shí)證實(shí)NPLC0393不僅能夠阻斷TGFβ-Smad3和TGFβ-p38通路，而且能夠顯著抑制HSCs的增殖，并最終導(dǎo)致胞外基質(zhì)的主要組分I型膠原的表達(dá)減少。此外，研究人員還在基于四氯化碳和膽管結(jié)扎誘導(dǎo)的肝纖維化小鼠模型研究中再度證實(shí)了NPLC0393有效的抗纖維化效果。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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