美科學(xué)家發(fā)現(xiàn)新型抑制劑可減輕體重

　　旨在尋求開發(fā)一種安全和高效的肥胖治療方法的許多研究，均聚焦于破譯能夠影響體重增加的營養(yǎng)激素相互作用。胃部縮氨酸激素胃饑餓素已經(jīng)被認(rèn)為在這一過程中扮演了一個(gè)主要角色，但是將其活性形式——?；葛囸I素——作為目標(biāo)的策略卻只取得了有限的成功。如今，美國科學(xué)家在《科學(xué)》雜志上報(bào)告說，他們發(fā)現(xiàn)了一種縮氨酸抑制劑胃饑餓素-O-乙?；D(zhuǎn)移酶（GOAT）能夠抑制酰基化胃饑餓素的形成，并在實(shí)驗(yàn)中減少了以高脂肪食物喂養(yǎng)的小鼠的體重增加。科學(xué)家認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)為治療肥胖癥開辟了新的道路。

　　GO-CoA-Tat抑制劑被設(shè)計(jì)用來模擬并且“鎖住”GOAT和它的基質(zhì)辛?；鵆oA以及胃饑餓素之間形成的一種假定的三元復(fù)合體。

　　在表達(dá)了GOAT和胃饑餓素前體的細(xì)胞系中，GO-CoA-Tat能夠明確且直接地與GOAT相互作用，并減少了?；葛囸I素的形成。相對于空白載體或敲掉胃饑餓素的小鼠而言，對以高脂肪食物喂養(yǎng)的小鼠進(jìn)行GOAT腹腔內(nèi)注射導(dǎo)致了脂肪質(zhì)量的相對減少，但對瘦肉的質(zhì)量卻沒有影響。美國巴爾的摩市約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Brad P. Barnett和同事發(fā)現(xiàn)，酰基化胃饑餓素、葡萄糖和1型類胰島素生長因子的血清水平減少了，而去酰基胃饑餓素的水平卻依然沒有改變。

　　為了搞清抑制GOAT對葡萄糖體內(nèi)平衡和胰島素水平造成的影響，分離的人體胰島細(xì)胞受到了葡萄糖的激發(fā)。與未經(jīng)處理的細(xì)胞相比，用GO-CoA-Tat預(yù)處理過的細(xì)胞具有顯著升高的胰島素響應(yīng)水平。在活的有機(jī)體中，用GO-CoA-Tat預(yù)處理葡萄糖負(fù)荷野生型小鼠，而非敲掉胃饑餓素的小鼠，導(dǎo)致了血清胰島素水平的顯著升高，以及血糖的減少。研究人員同時(shí)在胰島中鑒別出少量表達(dá)胃饑餓素的細(xì)胞。進(jìn)一步的分析顯示，在經(jīng)過GO-CoA-Tat處理的小鼠胰島細(xì)胞中，編碼解偶聯(lián)蛋白2（uCP2）的mRNA減少至1/20，uCP2是一種胰島素分泌抑制劑。這些數(shù)據(jù)表明，GOAT抑制在對葡萄糖的響應(yīng)中提高胰島素釋放以及抑制uCP2水平，均起到了一個(gè)組織特異性作用，同時(shí)為?；葛囸I素、肥胖和2型糖尿病之間提供了更進(jìn)一步的聯(lián)系。

　　Barnett指出，將?；葛囸I素的生物合成作為靶點(diǎn)在阻斷其受體的方法上具有幾個(gè)優(yōu)勢。由于酰基化胃饑餓素的形成能夠在外圍加以阻斷，因此藥物并不需要穿越血腦屏障。而且，瞄準(zhǔn)一種酶或許比瞄準(zhǔn)大量受體要容易一些。此外，曾有人擔(dān)心酰基化胃饑餓素受體拮抗劑可以增加?；葛囸I素的水平。然而縮氨酸抑制劑具有很明顯的局限性，GOAT抑制劑的合成衍生物，例如GO-CoA-Tat有望發(fā)展成為治療新陳代謝障礙的一種有效的工具。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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