在國(guó)際市場(chǎng)上掌握原料藥市場(chǎng)主動(dòng)權(quán)

有“抗生素最后一道防線”之稱的亞胺培南/西司他丁鈉，是目前抗重癥感染的首選藥物，其制造技術(shù)被視為衡量一個(gè)國(guó)家高端抗生素工業(yè)水平的重要標(biāo)志。為了徹底改變?cè)摦a(chǎn)品長(zhǎng)期被國(guó)外制藥巨頭壟斷的局面，浙江工業(yè)大學(xué)、浙江海正藥業(yè)股份有限公司共同開發(fā)成功亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)-酶法合成關(guān)鍵技術(shù)，成為手性生物催化與化學(xué)合成結(jié)合在我國(guó)制藥工程領(lǐng)域成功應(yīng)用的范例，并由此在國(guó)際原料藥市場(chǎng)上掌握了主動(dòng)權(quán)。

業(yè)內(nèi)專家對(duì)這項(xiàng)成果的評(píng)價(jià)是：亞胺培南/西司他丁鈉成功實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)，對(duì)我國(guó)碳青霉烯類抗生素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，乃至制藥工業(yè)水平的提升具有重要的推動(dòng)作用。

項(xiàng)目第一完成人、浙江工業(yè)大學(xué)教授鄭裕國(guó)表示，亞胺培南/西司他丁鈉是目前碳青霉烯和青霉烯類抗生素藥物市場(chǎng)中銷售最好的品種。其合成工藝復(fù)雜，質(zhì)量要求高，研發(fā)難度極大。由于缺乏關(guān)鍵中間體S-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺核心制造技術(shù)，光學(xué)純度等指標(biāo)難以達(dá)到藥典要求，國(guó)外企業(yè)又嚴(yán)格控制其出口，在這個(gè)項(xiàng)目實(shí)施前，亞胺培南/西司他丁鈉長(zhǎng)期被國(guó)際制藥巨頭壟斷，國(guó)內(nèi)全部依賴進(jìn)口。

中間體S-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺的手性合成是制約整個(gè)項(xiàng)目的關(guān)鍵。國(guó)際上合成手性二甲基環(huán)丙烷骨架最常用的方法為化學(xué)拆分法，步驟冗長(zhǎng)，拆分試劑昂貴，有毒有害溶劑用量大。最突出的問題是難以尋找溶解度差異足夠大的拆分試劑-溶劑來實(shí)現(xiàn)藥物合成所需的高光學(xué)純度。

科研人員根據(jù)有機(jī)化學(xué)逆合成分析原理，選擇R,S-2,2-二甲基環(huán)丙腈為底物，在國(guó)內(nèi)外首創(chuàng)了S-2,2-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺腈水合酶、酰胺酶兩步酶法生物催化新工藝。針對(duì)工藝中涉及的酶源選擇和催化劑合成問題，項(xiàng)目還發(fā)明了全新的立體選擇性酰胺酶高通量篩選技術(shù)和雙酶耦聯(lián)生物催化過程強(qiáng)化技術(shù)。與現(xiàn)有化學(xué)法相比，新工藝?yán)蒙锎呋瘎?duì)手性分子構(gòu)象的識(shí)別能力，進(jìn)行選擇性催化，從而徹底革除了有毒有害溶劑的使用，合成步驟由8步縮短至2步，光學(xué)純度由97%提高到99%以上，滿足了藥物合成對(duì)手性中間體光學(xué)純度的嚴(yán)格要求。

亞胺培南/西司他丁鈉自上市以來一直采用全化學(xué)合成工藝，溶劑物料比高，反應(yīng)條件苛刻，中間體質(zhì)量控制難，生產(chǎn)成本高、收率低的問題十分突出。在破解關(guān)鍵中間體酶法合成技術(shù)的基礎(chǔ)上，項(xiàng)目組對(duì)原有全部合成工藝進(jìn)行重構(gòu)，從廉價(jià)化工原料出發(fā)，結(jié)合手性生物催化與化學(xué)合成工藝，首次提出了亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)-酶法合成新工藝。目前，該項(xiàng)目已獲國(guó)家發(fā)明專利4項(xiàng)，具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

科研人員在創(chuàng)新亞胺培南/西司他丁鈉化學(xué)-酶法生產(chǎn)技術(shù)、提升產(chǎn)品質(zhì)量基礎(chǔ)上，提出并制訂了我國(guó)第一個(gè)注射用亞胺培南/西司他丁鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布實(shí)施。

這項(xiàng)技術(shù)在浙江海正藥業(yè)股份有限公司實(shí)施產(chǎn)業(yè)化以來，建成了國(guó)際上第一條化學(xué)-酶法生產(chǎn)亞胺培南/西司他丁鈉的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線和我國(guó)第一套利用腈轉(zhuǎn)化酶生產(chǎn)手性化學(xué)品的工業(yè)化裝置，實(shí)現(xiàn)了腈轉(zhuǎn)化酶產(chǎn)業(yè)化技術(shù)的新跨越。目前，該公司亞胺培南/西司他丁鈉及其關(guān)鍵中間體的生產(chǎn)規(guī)模達(dá)到了國(guó)內(nèi)最大、生產(chǎn)成本國(guó)內(nèi)外最低，質(zhì)量超過歐洲藥典EP6.0和美國(guó)藥典USP32標(biāo)準(zhǔn)。其亞胺培南/西司他丁鈉原料藥在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率達(dá)90%以上，制劑已經(jīng)逐漸替代美國(guó)默克公司的進(jìn)口產(chǎn)品進(jìn)入臨床使用。

來源：中國(guó)化工報(bào)

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