阿爾茨海默病研究進展

　　阿爾茨海默病通常稱為老年性癡呆，是以記憶障礙為主要表現(xiàn)的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前，我國60歲以上老年人已達1.26億，阿爾茨海默病患者約600余萬，其防治顯得越來越重要。第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院周華東教授領(lǐng)銜的項目組在9項國家自然科學(xué)基金資助下，歷時10年，通過基礎(chǔ)研究和近萬例老年人群的臨床研究，對阿爾茨海默病危險因素、發(fā)生機制及防治進行了探索，并獲得2010年度重慶市科技進步一等獎。

　　什么研究令人期待？

　　目前，針對阿爾茨海默病的治療，人們普遍認(rèn)為Aβ的清除和干細胞的治療是最有前景的兩大策略。沿著這一思路，我們獨創(chuàng)了抗Aβ基因治療，并深入探討了干細胞治療的可能性。

　　國內(nèi)外研究認(rèn)為，抗Aβ免疫治療能有效減少阿爾茨海默病腦內(nèi)的Aβ，是一項有較好前景的治療途徑。但是，腦內(nèi)注射抗Aβ抗體存在著引起腦內(nèi)炎癥反應(yīng)和微血管出血的嚴(yán)重副作用。我們研發(fā)的抗Aβ基因治療是以腺相關(guān)病毒作為基因載體，肌肉轉(zhuǎn)染抗Aβ單鏈抗體清除腦內(nèi)Aβ。這一治療方法有效解決了免疫治療長期存在的腦內(nèi)出血、炎性反應(yīng)的難題，具有很好的發(fā)展前景。同時為抗Aβ單鏈抗體將來成為一種新型藥物，提供了重要的實驗基礎(chǔ)。

　　針對阿爾茨海默病神經(jīng)元丟失、腦萎縮，采用干細胞治療是解決阿爾茨海默病神經(jīng)元丟失的有效途徑，是阿爾茨海默病治療的新策略。但目前對于細胞移植的有效性、安全性、移植細胞能否整合到受者神經(jīng)環(huán)路等一系列問題，仍需要深入和系統(tǒng)的研究。

　　我們在阿爾茨海默病干細胞治療的實驗中發(fā)現(xiàn)，將小鼠胚胎干細胞移植到阿爾茨海默病大鼠海馬齒回，能改善阿爾茨海默病大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，外源性神經(jīng)干細胞可與受者神經(jīng)元重建突觸聯(lián)系。同時還證明，海馬內(nèi)源性神經(jīng)干細胞增殖能力下降與MP4過表達有關(guān)。這一重要結(jié)果為干細胞治療阿爾茨海默病的臨床應(yīng)用提供了重要的實驗依據(jù)。

　　誰是高危人群？

　　了解我國阿爾茨海默病的發(fā)生率、年齡特征、性別特征和城鄉(xiāng)特征等，對于今后針對高危人群進行有的放矢的防治至關(guān)重要。因此我們在大樣本人群中，從多個角度進行研究，初步描繪了我國阿爾茨海默病高危人群的特征。除了高齡、受教育水平、顱腦外傷病史作為阿爾茨海默病的共同危險因素外，阿爾茨海默病的危險因素還具有以下特征。

　　特征一，擁有遺傳易感基因。例如APP、PS1、PS2、&alPHa;巨球蛋白2、載脂蛋白ε4。我們隨機選擇60歲以上老人作為研究對象，在重慶、廣西、東北和山東地區(qū)檢測了中國老年人中易感基因的分布，并發(fā)現(xiàn)了中國人特有的阿爾茨海默病易感基因。

　　特征二，孤獨生活的老年人。從1999年開始，我們對5437名55歲以上基線簡易智能量表評分正常的老年人開展生活方式和阿爾茨海默病關(guān)系的5年前瞻性研究。到2004年為止，593人發(fā)生認(rèn)知功能損害。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知損害的平均年發(fā)生率為2.3%，其中孤獨生活、不良生活事件經(jīng)歷者認(rèn)知功能下降更快。

　　特征三，長期吸煙的老年人。我們對2820名60歲及以上的老年人進行了兩年隨訪研究，受試者分為不吸煙、過去吸煙、現(xiàn)在吸煙三組，隨訪時間內(nèi)記錄阿爾茨海默病發(fā)生的例數(shù)，采用比例風(fēng)險回歸方法對吸煙和阿爾茨海默病的關(guān)系進行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不吸煙相比，重度吸煙引起阿爾茨海默病的危險度明顯增大。吸煙是阿爾茨海默病的重要危險因素，吸煙的狀態(tài)和數(shù)量與阿爾茨海默病程及嚴(yán)重程度均有關(guān)。

　　特征四，血管危險因素，包括高膽固醇血癥、糖尿病、代謝綜合征。在動物實驗室中，我們利用海馬齒狀回注射Aβ，建立了老年性癡呆病大鼠模型，根據(jù)不同飲食將動物分為高膽固醇+Aβ組、高膽固醇+ BPS組、標(biāo)準(zhǔn)飲食+ Aβ組和標(biāo)準(zhǔn)飲食+ BPS組；采用水迷宮檢測大鼠定向?qū)Ш胶涂臻g探索能力，應(yīng)用尼氏染色方法檢測海馬齒狀回神經(jīng)元數(shù)量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食可加重阿爾茨海默病大鼠認(rèn)知功能的損害。

　　如何準(zhǔn)確診斷？

　　1999年以前，我國學(xué)者在進行癡呆的診斷時，一般使用比較適于流行病學(xué)研究的中文修訂版的簡易智能量表和日常生活能力評定量表。但臨床應(yīng)用中我們發(fā)現(xiàn)，由于中國人與西方人在語言習(xí)慣和發(fā)音特點上的差異，思維方式的不同，直接使用英語的國家其神經(jīng)心理量表不能準(zhǔn)確反映中國人記憶、語言等認(rèn)知功能障礙。所以，中國需要建立一套中文版用于診斷癡呆的神經(jīng)心理量表，才能進行阿爾茨海默病的準(zhǔn)確診斷。

　　經(jīng)過研究，我們建立了一套適用于中國人診斷癡呆的神經(jīng)心理檢測方法和量表。這些量表從記憶、語言、日常生活活動能力、視空功能等方面反映了認(rèn)知功能。根據(jù)該神經(jīng)心理檢測方法和量表，目前已建立阿爾茨海默病規(guī)范化診斷流程，在國內(nèi)10余家大型綜合性醫(yī)院推廣應(yīng)用，并得到了國內(nèi)外同行的認(rèn)可。阿爾茨海默病的診斷，除了使用神經(jīng)心理量表以外，還應(yīng)當(dāng)根據(jù)病史、全身體格檢查、顱腦影像學(xué)檢查、重要臟器功能檢查，特別是與焦慮癥、抑郁癥相鑒別后，才能由?？漆t(yī)生作出診斷。

　　怎樣治療和預(yù)防？

　　臨床證明，安理申和美金剛兩種藥物對不同階段的阿爾茨海默病治療有效；提出控制血管危險因素、改善大腦血液循環(huán)可有效預(yù)防阿爾茨海默病的發(fā)生，并緩解其進展。也有研究證實補充雌激素可控制阿爾茨海默病的發(fā)生，該項治療目前尚有爭議。

　　我們的研究證實，阿爾茨海默病的早期藥物控制是有效的，患者及家屬應(yīng)當(dāng)積極就診。該項研究也證明，積極參與休閑活動，包括適當(dāng)?shù)捏w力鍛煉、智能活動，特別是參與人與人之間交往的社會活動，對于疾病防治十分有益。

　　同行的探索

　　阿爾茨海默病 影像診斷的飛躍

　　阿爾茨海默病的確診依靠對腦內(nèi)Aβ的檢測。2011年1月19日美國學(xué)者在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》（JAMA）上發(fā)表了采用分子影像學(xué)技術(shù)來檢測腦內(nèi)Aβ的一項臨床研究。該研究于2009年2月到2010年3月期間，采用一種Aβ高親和力的示蹤劑Florbetapir F18，通過正電子發(fā)射斷層（PET）技術(shù)，檢測了35位臨終患者腦內(nèi)的Aβ水平，并在患者去世后檢測腦組織中的Aβ水平。同期采用PET檢測了74位18～50歲年齡段的正常人群作為陰性對照。結(jié)果表明，PET的Aβ影像學(xué)評分同腦內(nèi)Aβ的病理結(jié)果高度一致。該研究表明，采用Florbetapir F18來檢測腦內(nèi)Aβ水平，可用于阿爾茨海默病的確診和病情進展的監(jiān)測。

　　點評：目前臨床上阿爾茨海默病的診斷主要依靠病史、腦影像學(xué)和神經(jīng)心理檢測，診斷的靈敏度和特異性均不高，尤其是對處于早期階段的患者診斷困難。阿爾茨海默病的確診需依靠腦活檢，但實際操作非常困難。該研究通過先進的分子影像學(xué)技術(shù)，來準(zhǔn)確檢測人體腦內(nèi)Aβ水平，是阿爾茨海默病診斷技術(shù)水平的一個飛躍，對該病的確診、早期診斷和病程監(jiān)測具有廣闊的應(yīng)用前景。

　　免疫治療 臨床嘗試敗走麥城

　　Aβ被認(rèn)為是阿爾茨海默病的致病物質(zhì)，因此清除腦內(nèi)Aβ是阿爾茨海默病治療的重要策略。英國Moorgreen Hospital醫(yī)院的Clive Holmes教授領(lǐng)導(dǎo)的課題組在《柳葉刀》（Lancet）上發(fā)表了采用免疫治療方法清除腦內(nèi)Aβ的一項臨床研究。該研究納入2000年9月參與Aβ免疫接種臨床試驗的80位阿爾茨海默病患者，對其癡呆進展、死亡和腦內(nèi)Aβ水平等進行6年的隨訪研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受Aβ接種患者腦內(nèi)Aβ水平明顯低于接受安慰劑治療者，部分患者腦內(nèi)Aβ被完全清除，但是Aβ接種患者的死亡率和重度癡呆轉(zhuǎn)化率與安慰劑對照組比較無明顯區(qū)別。

　　點評：目前臨床上阿爾茨海默病的治療主要是緩解癥狀，尚無針對病因的治療方法。該研究表明，盡管Aβ接種后產(chǎn)生的抗體能有效清除腦內(nèi)的Aβ，卻不能阻止患者病情的惡化和死亡。過去的研究表明，Aβ疫苗接種后會產(chǎn)生多種副作用，包括自身免疫性腦炎、腦微血管出血、腦水腫等，同時在清除Aβ的過程中可能增加其毒性。這可能是該研究中患者病情無改善的原因。盡管抗Aβ免疫治療方法被認(rèn)為是最有希望的阿爾茨海默病防治方法，但其最終走向臨床應(yīng)用，還需要攻克諸多難題。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

　　版權(quán)及免責(zé)聲明：凡本網(wǎng)所屬版權(quán)作品，轉(zhuǎn)載時須獲得授權(quán)并注明來源“中國產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟信息網(wǎng)”，違者本網(wǎng)將保留追究其相關(guān)法律責(zé)任的權(quán)力。凡轉(zhuǎn)載文章，不代表本網(wǎng)觀點和立場。版權(quán)事宜請聯(lián)系：010-65363056。

延伸閱讀