開發(fā)新的抗生素——與時間賽跑

　　Theresa Braine報道說，有關(guān)抗菌素耐藥性問題的三條系列新聞報道第二部分關(guān)注的問題是：隨著現(xiàn)有藥物耐藥性問題日趨嚴(yán)重，抗生素管道頻臨枯竭。

　　《世界衛(wèi)生組織簡報》2011；89：88–89. doi：10.2471/BLT.11.030211

　　九歲的Brock Wade在2009年的一次摩托車事故中腿部被擦傷，在住院治療的頭幾天中，因耐甲氧西林金　　黃色葡萄球菌（MRSA）感染而生命垂危。一經(jīng)診斷為感染（由對抗生素產(chǎn)生耐藥性的最常見細(xì)菌之一造成的），醫(yī)生立即使用了五種不同的抗生素對他進(jìn)行治療。“Brock在入院治療一個月之后，終于度過了危險期，并逐步恢復(fù)，回到家中”，他的母親Rhonda Bailey-Wade在美國傳染病協(xié)會網(wǎng)站上如是說。

　　像美國傳染病協(xié)會遇到的這類病例情況現(xiàn)在越來越多地出現(xiàn)在世界各地。每年發(fā)生耐藥性細(xì)菌感染的患者有數(shù)千人，但并非所有的人都像Brock一樣幸運(yùn)。問題似乎還在日趨惡化。傳染性病原體對目前使用的藥物已產(chǎn)生越來越強(qiáng)的耐藥性，但至今尚未開發(fā)出足夠的藥物解決這一問題。
　　

　　承蒙美國傳染病協(xié)會提供

　　Young Brock Wade住院治療抗生素耐藥性感染達(dá)一月之久。

　　“MRSA依然是造成社區(qū)獲得性抗生素耐藥感染的一個主要原因，” 2004年美國傳染病協(xié)會“抗藥惡菌，無藥可醫(yī)”一文的撰寫人之一Brad Spellberg博士說?！叭欢捎谠?0世紀(jì)80年代后期和90年代早期各制藥公司認(rèn)識到MRSA所帶來的威脅，自2000年起我們即可獲得新的MRSA藥物。現(xiàn)在，我們有合理治療MRSA的抗生素。隨著耐藥性逐漸增強(qiáng)，今后我們還將再次面臨棘手的問題。”

　　造成這一狀況的原因很多，其一可從科學(xué)層角度來審視?！暗蛼斓墓麑?shí)已被采摘，”Spellberg說?！暗f我們所儲藏的果實(shí)已經(jīng)耗盡，這一概念略顯荒謬。我們現(xiàn)在必須做的是深入挖掘，并以更為認(rèn)真且靈活的方式思考問題?！?br/>

　　另一個原因可從商業(yè)層面來解釋。治療藥物，尤其是抗生素，由于用藥期短且僅用于治療目標(biāo)疾病，其投資回報率不高。相反，慢性?。ㄈ绺哐獕海┲委熕幬?， 患者在余生中需天天用藥。Spellberg在強(qiáng)調(diào)制藥公司在開發(fā)抗生素方面缺乏激勵措施時說，“制藥公司斷定銷售慢性病藥物所賺取的錢要大大多于抗生素?！?br/>

　　許多制藥公司之所以完全停止開發(fā)抗生素，其原因就在于此。根據(jù)2009年1月在期刊《臨床傳染病》上發(fā)表的一篇文章，2008年只有五家大的制藥公司（盡管是其中最大的五家公司）——葛蘭素史克、諾華、阿斯利康、默克和輝瑞——仍有正在進(jìn)行的抗菌素發(fā)明規(guī)劃。

　　更為嚴(yán)峻的事實(shí)是，2008年一項(xiàng)有關(guān)抗生素發(fā)展史，包括創(chuàng)新、小企業(yè)以及藥業(yè)巨頭的綜合研究發(fā)現(xiàn)，在167種研發(fā)中的抗生素中，只有15種具有新的作用機(jī)制，有可能應(yīng)對耐多藥帶來的挑戰(zhàn)。根據(jù)題為“細(xì)菌研究的挑戰(zhàn)：反應(yīng)時機(jī)”的研究，正在研發(fā)的大多數(shù)藥物尚處于初期開發(fā)階段。

　　但我們?nèi)詰驯Ｍ??！拌b于我們今天使用的抗生素最初發(fā)現(xiàn)時是可培養(yǎng)細(xì)菌的生長副產(chǎn)品，而我們所培養(yǎng)的細(xì)菌連地球上細(xì)菌的1%還不到，那么還會有許多尚不為人所知的潛在的解決辦法，”Spellberg如是說。
　　

　　世衛(wèi)組織/Chadin TePHaval

　　泰國曼谷國家衛(wèi)生研究所檢查小瓶裝生物樣品。

　　還需充分探索各種生物解決辦法，諸如噬菌體療法和可利用粘液和唾液中發(fā)現(xiàn)的裂解酶來殺死病原體（如研究人員在2010年10月的雜志《物理生物學(xué)》上發(fā)表的一篇文章中所述）。

　　另一個例證是，葛蘭素史克公司的研究人員最近描述了一種以IIA型拓?fù)洚悩?gòu)酶為作用目標(biāo)的新的抗菌劑。該文章于2010年8月發(fā)表在《自然》雜志上。作為該項(xiàng)研究論文的主要撰寫人、也是葛蘭素史克公司抗菌藥研究人員之一的Mick Gwyn博士說，“所研究的這類化合物對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌具有廣譜殺菌作用。”

　　耐藥性是開出抗生素處方不可避免的結(jié)果?！盁o論對何種感染進(jìn)行治療，正常菌群中的細(xì)菌都會接觸到抗生素，” 荷蘭格羅寧根大學(xué)傳染病和流行病學(xué)協(xié)會主席兼荷蘭國家公共衛(wèi)生研究所細(xì)菌學(xué)部主任的Hajo Grundmann博士說?！爸灰槐豢股貧⑺溃?xì)菌便會逐步發(fā)展，以更為狡黠的方式與化學(xué)結(jié)構(gòu)最復(fù)雜和最先進(jìn)的抗生素進(jìn)行較量。”

　　目前尚無關(guān)于耐藥性細(xì)菌感染病例數(shù)（包括死亡病例）的全球性數(shù)據(jù)。根據(jù)2008年的一項(xiàng)研究，每年僅歐洲聯(lián)盟就至少有25000名患者死于因耐多藥細(xì)菌造成的感染，估計造成的額外醫(yī)療保健費(fèi)用和生產(chǎn)力損失至少為15億歐元。

　　Spellberg說，一些最具耐藥性的感染是由革蘭陰性不動桿菌以及克雷伯菌和假單胞菌屬的某些菌株造成的。這些細(xì)菌可造成各種病癥，包括醫(yī)院獲得性肺炎、血液感染、導(dǎo)管造成的尿路感染、腹腔感染，甚至接受頭部和脊椎手術(shù)，例如，在分娩過程中予以硬膜外麻醉的人患上腦膜炎。

　　“身體任何部位都會遭到細(xì)菌的侵襲。而問題在于，若沒有有效的抗生素，死亡率還將大大上升，”Spellberg說。
　　

　　世衛(wèi)組織/Chadin TePHaval

　　泰國曼谷國家衛(wèi)生研究所一名實(shí)驗(yàn)技術(shù)員。

　　這方面的一個適例是，2010年在印度暴發(fā)了攜帶一種稱為新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NDM1）基因的腸埃希氏菌（大腸桿菌）耐藥菌株感染流行——常見的一種食物中毒原因——并蔓延到其他國家。Spellberg說，到目前為止，這種全耐藥細(xì)菌僅見于醫(yī)院環(huán)境， 但“我們現(xiàn)在開始看到事實(shí)上或廣泛耐藥細(xì)菌向社區(qū)中蔓延”。

　　解決辦法可能不僅存在于科學(xué)發(fā)現(xiàn)中，經(jīng)濟(jì)刺激也可以促進(jìn)藥物的開發(fā)。他說，“我認(rèn)為國會明白，目前這種情況即為市場失靈，我們需要采用經(jīng)濟(jì)激勵措施來扭轉(zhuǎn)這一趨勢?！?br/>

　　2010年5月在《英國醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的一篇評論稱，建立公私伙伴關(guān)系不啻為一種解決辦法，如葛蘭素史克公司分別與威康信托和美國國防威脅降低局建立的研究伙伴關(guān)系。

　　《英國醫(yī)學(xué)雜志》撰稿人、總部設(shè)在瑞典的非政府組織“ReAct”的Anthony So、Melissa Furlong和Andreas Heddini在文章中提到“保持現(xiàn)有抗菌藥物的效力和開發(fā)新藥這兩大挑戰(zhàn)”，認(rèn)為“將研究與開發(fā)費(fèi)用于藥品定價和制藥公司的投資回報率脫鉤，對于錯位的經(jīng)濟(jì)刺激可起到糾偏的作用”。

　　以研究為基礎(chǔ)的瑞典制藥業(yè)協(xié)會（LIF）總干事Richard Bergstr?m認(rèn)為，實(shí)現(xiàn)研究費(fèi)用與藥品定價脫鉤，制藥業(yè)可能會愿意接受。

　　“實(shí)行將經(jīng)濟(jì)回報與產(chǎn)品的使用分開的獎勵措施，是改變這一行為方式的唯一方法，” 2010年9月Bergstr?在烏普薩拉大學(xué)舉行的一次會議上說?！白鳛槔瓌邮侄蔚拿髦堑莫剟畲胧珙A(yù)先承諾和獎金獎勵，為那些并非以新型抗生素的使用量為基點(diǎn)的開發(fā)商提供財政獎勵。若有合理的安排，制藥公司大可不必費(fèi)力推動產(chǎn)品的使用?；蛟S它們將無意于再開展任何產(chǎn)品推廣活動。產(chǎn)品的使用問題將與公共政策的制定者、采購商和國家衛(wèi)生系統(tǒng)協(xié)商而定。”

　　Bergstr?m呼吁制定一項(xiàng)“全球契約”，類似于聯(lián)合國千年發(fā)展目標(biāo)7所規(guī)定的良好管理和可持續(xù)發(fā)展規(guī)劃所使用的方法。這一協(xié)定“可側(cè)重于以協(xié)商方式逐步推廣使用——并以負(fù)責(zé)的方式營銷和使用——新型藥劑”。

　　“全球契約將需要制藥業(yè)以及各國政府、執(zhí)業(yè)醫(yī)生和藥劑師齊心協(xié)力，共同保護(hù)我們的子孫后代所需要的新藥物，” Bergstr?m說?！皟H憑單一的工具解決不了問題。我們真正需要做的是，綜合各種獎勵措施，克服通往成功道路上的種種困難?！?br/>

　　在今年4月7日世界衛(wèi)生日之際，世界衛(wèi)生組織將致力于提高人們對抗菌素耐藥性問題的認(rèn)識。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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