阿爾茨海默病防治藥物開發(fā)方向漸明

　　阿爾茨海默病防治藥物開發(fā)方向漸明

　　目前，全球進(jìn)入老齡化社會(huì)的國家正在面臨著阿爾茨海默病患者急劇增加的“國家危機(jī)”。而獲得批準(zhǔn)治療阿爾茨海默病的藥物主要是有益于記憶和思維的，并不能夠針對(duì)疾病的病因來治療。阿爾茨海默病的兩個(gè)主要發(fā)病特征為腦內(nèi)存在的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)。老年斑是由β-淀粉樣蛋白形成，而神經(jīng)纖維纏結(jié)主要是由一種微管蛋白tau聚集形成，這兩種成分都可以損害甚至殺死神經(jīng)元。關(guān)于阿爾茨海默病的機(jī)制研究還包括炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗等。目前，美國正在開發(fā)的阿爾茨海默病及相關(guān)疾病藥物約百余種，其中阿爾茨海默病治療和預(yù)防藥物79種，認(rèn)知疾病治療藥物18種，癡呆藥物2種，阿爾茨海默病診斷試劑5種。

　　清除和預(yù)防斑塊形成

　　目前開發(fā)的人單克隆抗體主要是為了清除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白，預(yù)防甚至是逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病的進(jìn)程。新的藥物可以給人體提供抗體，而不是自身對(duì)β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)，因?yàn)楸粍?dòng)免疫是一種是更安全的治療策略。治療阿爾茨海默病最有力的藥物將是預(yù)防引起老年斑的β-淀粉樣蛋白形成和聚積的藥物。這些藥物也可能會(huì)通過靶向作用于tau蛋白抑制神經(jīng)纖維纏結(jié)。據(jù)DecisionResources預(yù)測(cè)，未來幾年阿爾茨海默病治療藥物市場快速增長將主要受禮來公司的Solanezumab和強(qiáng)生公司/輝瑞公司的Bapineuzumab推動(dòng)，這兩種單克隆抗體將成為進(jìn)入市場的首批生物制劑。而且Solanezumab和Bapineuzumab都是抗β-淀粉樣蛋白的單克隆抗體，目前在美國處于治療輕到中度阿爾茨海默病的Ⅱ期臨床研究階段，有可能會(huì)減緩神經(jīng)變性和記憶減退的速率。

　　內(nèi)皮腸肽治療

　　腦內(nèi)可產(chǎn)生一種內(nèi)皮腸肽——活性依賴的神經(jīng)保護(hù)肽ADNP，目前正在被開發(fā)用于治療阿爾茨海默病的前驅(qū)狀遺忘輕度認(rèn)知損害aMCI。這一藥物可以透過血腦屏障，并且靶向作用于tau蛋白，穩(wěn)定神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白的結(jié)構(gòu)和完整性。因?yàn)槲⒐艿淖冃钥蓪?dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)，進(jìn)一步損害到細(xì)胞功能異常。加拿大Allon制藥公司開發(fā)的治療阿爾茨海默病和aMCI藥物Davunetide內(nèi)皮腸肽AL-108正處于Ⅱ期臨床研究階段。

　　基因治療

　　基因治療的目的就是為了讓腦內(nèi)產(chǎn)生神經(jīng)生長因子NGF。在阿爾茨海默病患者與記憶和認(rèn)知功能有關(guān)的膽堿能細(xì)胞變性區(qū)域，注射經(jīng)基因工程修飾的、能分泌NGF的自體成纖維細(xì)胞的藥物，可使這些細(xì)胞功能得以恢復(fù)，進(jìn)而改善患者的記憶并維持NGF在腦內(nèi)的表達(dá)。Ceregene公司的基因治療藥物CERE-110目前處于Ⅱ期臨床研究階段。

　　疫苗治療

　　人造疫苗可以靶向作用于β-淀粉樣蛋白治療阿爾茨海默病，這些疫苗都是通過Affitope技術(shù)開發(fā)的。Affitope技術(shù)是通過設(shè)計(jì)的肽模擬物誘導(dǎo)抗體對(duì)抗天然的抗原，而不會(huì)產(chǎn)生系統(tǒng)免疫應(yīng)答。盡管目前有許多公司都致力于阿爾茨海默病疫苗的研究，不過只有塞托斯Cytos生物技術(shù)公司的Ⅱ期臨床研究產(chǎn)品CAD106處于領(lǐng)先位置。AFFiRiS、默克、俄克拉荷馬醫(yī)學(xué)研究基金會(huì)和美國聯(lián)合生物醫(yī)學(xué)公司也都在對(duì)阿爾茨海默病疫苗進(jìn)行研究。

　　記憶治療

　　開發(fā)選擇靶向作用于腦內(nèi)與學(xué)習(xí)和記憶有關(guān)的特定受體的藥物，可以沒有全身性的副作用?，F(xiàn)在批準(zhǔn)用于治療增強(qiáng)阿爾茨海默病記憶的藥物針對(duì)性不強(qiáng)，并且可能會(huì)引起身體某些系統(tǒng)的變化，從而產(chǎn)生一些副作用。目前開發(fā)的治療阿爾茨海默病記憶損害的藥物有Accera公司的Ⅱ期臨床新藥Axona和Cognition制藥公司的Ⅱ期臨床新藥C105。

　　診斷試劑

　　目前，阿爾茨海默病的診斷主要是通過認(rèn)知功能測(cè)試，但確診需要通過患者死后腦組織檢測(cè)。不過臨床試驗(yàn)中幾種正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)PET顯影劑有望用于鑒別阿爾茨海默病早期腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白。通用電氣醫(yī)療集團(tuán)開發(fā)的PET顯影劑18-flutemetamol處于Ⅲ期臨床研究階段。

　　延伸閱讀

　　目前美國有500萬阿爾茨海默病患者，每年花費(fèi)衛(wèi)生保健系統(tǒng)1720億美元，而且這一數(shù)字還不包括個(gè)人花費(fèi)的1100萬美元。據(jù)估計(jì)，2050年1350萬美國人將患阿爾茨海默病，如果沒有開發(fā)出有效的新藥，患者的花費(fèi)將會(huì)達(dá)到1萬億美元。如果能夠開發(fā)出延遲阿爾茨海默病進(jìn)程的藥物，將會(huì)使醫(yī)療花費(fèi)節(jié)省4470億美元。而據(jù)專業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場調(diào)查公司美國DecisionResources公司報(bào)告稱，2019年阿爾茨海默病防治藥物用量在法國、德國、意大利、日本、英國和美國將增長3倍。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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