中國疫苗：有底氣地“出國”

隨著中國疫苗監(jiān)管體系順利通過世衛(wèi)組織（WHO）認證，國際疫苗市場也向中國敞開了大門，但是，這并不是相關生產(chǎn)企業(yè)的疫苗產(chǎn)品走出國門的充分條件。

事實上，只有通過資格預審，企業(yè)才能參與WHO的競標。

關于中國疫苗企業(yè)如何才能通過資格預審，獲得WHO訂單的問題，WHO專家NoraDellepiane博士介紹道，對疫苗企業(yè)進行資格預審，是WHO向聯(lián)合國（UN）相關采購機構提供的一項服務。

WHO需要對需采購疫苗的質(zhì)量安全性和有效性方面提供獨立的意見，確保候選疫苗符合WHO建議，適合目標人群。同時產(chǎn)品要有適當?shù)慕臃N程序，并滿足免疫規(guī)劃的需求，確保持續(xù)符合既定的產(chǎn)品規(guī)格并建立質(zhì)量標準。

據(jù)了解，在國外，由于疫苗的用途和渠道與國內(nèi)情況有很大差別，所以對在國內(nèi)已獲得上市許可的中國疫苗生產(chǎn)企業(yè)而言，要順利開拓國際市場，必須符合資格預審的需要。

WHO專家表示：“資格預審的目的是確保疫苗符合世衛(wèi)組織的要求和聯(lián)合國招標規(guī)格，使目標人群相關臨床數(shù)據(jù)，以及免疫接種程序和免疫劑量，與使用該疫苗的發(fā)展中國家的國家免疫規(guī)劃相兼容，并且該生產(chǎn)企業(yè)要具備在同一時間共同管理其他疫苗的能力?！?

由于WHO的資格預審與國內(nèi)的上市許可有很多不同之處，因此，應對疫苗出口預審，相關企業(yè)必須盡快了解上述區(qū)別。具體而言，企業(yè)必須在改善質(zhì)量管理方面加強兩大重點工作。

[重點一]臨床評估數(shù)據(jù)管理

世界上任何一個國家都把疫苗作為最需要嚴格監(jiān)管的產(chǎn)品之一，但是，WHO在對于疫苗的臨床評估和上市許可的臨床評估有其獨特之處，WHO不會重復NRA（本國疫苗監(jiān)管機構）所起的作用，這一點也是企業(yè)準備上報時特別需要注意的地方。

WHO需要企業(yè)回答的問題很多。例如，不同的毒種、不同地理區(qū)域、不同人群的臨床數(shù)據(jù)。由于使用人群廣泛，企業(yè)還需要提供早產(chǎn)兒、營養(yǎng)不良兒童、免疫缺陷兒童（包括HIV陽性），以及患有其他疾病（如瘧疾、寄生蟲?。┤巳旱呐R床研究數(shù)據(jù)。

與此同時，相關企業(yè)還須對參加資格預審的疫苗與其他疫苗的相互作用、與藥品的相互作用，以及對母乳喂養(yǎng)、母體免疫的影響開展研究，并提交臨床數(shù)據(jù)。

此外，資格預審的臨床評估時間相比上市許可要更長一些。因為對疫苗進行資格預審的臨床評估時，該疫苗通常已經(jīng)上市，可能已獲得了更多關于效力/免疫原性和有效性的數(shù)據(jù)。鑒于此，企業(yè)需要在更長時間的跟蹤中，通過Ⅳ期臨床、自發(fā)性AEFI報告、定期安全性更新報告等方式進行上市后的安全性檢測，并及時做好數(shù)據(jù)更新管理。

在臨床評估方式上，WHO通常會邀請內(nèi)部人員（MD、流行病學專家）和數(shù)位外部顧問，對產(chǎn)品摘要文件PSF（第8章）、臨床前數(shù)據(jù)、臨床實驗結果、上市后監(jiān)測PMS安全性/有效性數(shù)據(jù)進行分析，并確認結果。一般情況下，WHO不會查閱臨床試驗的原始數(shù)據(jù)，但如果企業(yè)提供的數(shù)據(jù)存在疑點，WHO會要求企業(yè)提供相關數(shù)據(jù)以供評估之用。

鑒于此，企業(yè)在向WHO提交上述資料之前，應在以下幾方面改善臨床數(shù)據(jù)的管理。

首先，申請單位需提供表格式的臨床研究計劃摘要（包含1個或多個表格），其中包含臨床研究中可能已發(fā)生了變更的關鍵參數(shù)。

其次是臨床試驗信息。除前述要求外，對每項臨床試驗的要求還包括：最終批準的臨床試驗方案（應標明試驗方案獲得倫理委員會和NRA批準的日期，在WHO國際臨床試驗注冊平臺注冊的證明）。

再次，用于申請的安全性文件要提供上市后藥物警戒計劃的提綱。

最后，在產(chǎn)品摘要文件審核的過程中，對PSF的完整性以及格式內(nèi)容是否符合要求進行審查。文件完整性審查包括臨床研究的摘要、藥物警戒計劃。在此階段，還會對該疫苗是否適合目標使用地區(qū)的免疫接種有一定要求。

對于中國相關企業(yè)來說，也許疫苗在上市的時候沒有進行過不同人群的臨床試驗，或上市后的臨床情況跟蹤，但這并不妨礙企業(yè)通過預認證。而針對臨床數(shù)據(jù)不足的企業(yè)，WHO會有特殊要求。

據(jù)了解，WHO提出，只要企業(yè)承諾進行額外的Ⅳ期臨床研究，就可以有條件地通過資格預審。所謂“額外臨床研究”，即是在原臨床試驗人群以外的不同人群中，獲得的額外免疫原性和安全性數(shù)據(jù)。

企業(yè)必須針對出口產(chǎn)品進行免疫保護期限評估、在不同人群中的免疫原性、可替代性以及上市后監(jiān)測的研究。此外，還要選擇一些疫苗目標使用國，收集PMS安全性/有效性數(shù)據(jù)。

在上述評估數(shù)據(jù)基礎上，企業(yè)每年還要定期推出安全性更新報告和臨床報告（指新的或在發(fā)證/注冊時仍在進行的）。

[重點二]適應“多人份”管理需要

相比國內(nèi)上市的疫苗，用于出口的疫苗還需要適用于“多人份”管理的需要。

由于一瓶疫苗在打開之后，不只是給1名患者使用，可能會給多名患者注射，即“多人份”使用的方式，因此，如何保障疫苗安全，達到多人份使用的要求，是國內(nèi)企業(yè)在疫苗包裝上的新課題。這主要體現(xiàn)在包裝上，必須與國際接軌。

WHO要求，疫苗生產(chǎn)企業(yè)使用的西林瓶的標簽、包裝盒、包裝箱和說明書的信息應充分，應包含所有相關信息的陳述。說明書應反映產(chǎn)品屬性特征，并與說明書的樣品、WHO的政策相匹配。還可提供所有所需國家語言的版本。

對于用于國際運輸?shù)囊呙缦?，WHO也有明確要求。據(jù)了解，用于國際運輸?shù)囊呙缦鋺鶕?jù)世衛(wèi)組織頒布的《疫苗國際包裝及運輸指南》來準備，并做好正確的驗證。

具有長期“多人份”疫苗管理經(jīng)驗的WHO有一套明確的規(guī)定，可供相關企業(yè)借鑒。

首先，所有疫苗產(chǎn)品不論其包裝是否為西林瓶、安瓿或預灌封自毀型注射器，都要確保使用適當?shù)囊呙缙勘O(jiān)控器（疫苗西林瓶監(jiān)測卡VVM）。

據(jù)了解，疫苗西林瓶監(jiān)測卡VVM是一個通過資格預審的產(chǎn)品，來自資格預審合格的供應商（PQS），其用來指示或表明1個疫苗瓶熱暴露所累積的程度，能使衛(wèi)生工作者了解該產(chǎn)品的熱累積是否超出預先設定的限值。

其次，對口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗和百白破、破傷風內(nèi)毒素、白喉破傷風，以及乙肝疫苗和液體制劑b型流感嗜血桿菌（Hib）這些有單人份或多人份的疫苗，在接種點打開后可以在最多4周內(nèi)繼續(xù)使用，但是要滿足下列所有條件：沒有超過失效日期；該疫苗保存在適當?shù)睦滏湕l件下；疫苗瓶塞沒有被水滲入；采用無菌操作抽取疫苗；如果包裝上帶有用疫苗西林瓶監(jiān)測卡（VVM），則監(jiān)測卡指示不能到“應丟棄”指標點。

最后，相關生產(chǎn)企業(yè)還須注意的是，盡管疫苗會用于多人份使用，但并不意味著所有疫苗都可以使用4周，因為修訂后的政策不會改變所推薦的疫苗處理操作程序，即“必需復溶”，包括卡介苗、麻疹、黃熱病和一些劑型的b型流感嗜血桿菌（Hib）疫苗。一旦被復溶，這些開啟的疫苗小瓶必需在全部免疫接種工作完成后或開啟后的6小時內(nèi)丟棄。

企業(yè)要針對出口產(chǎn)品進行免疫保護期限評估、在不同人群中的免疫原性、可替代性以及上市后監(jiān)測的研究。要選擇一些疫苗目標使用國，收集PMS安全性/有效性數(shù)據(jù)。在這些研究的基礎上，每年定期推出安全性更新報告和臨床報告

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：賈巖

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