慢性阻塞性肺病治療領(lǐng)域角力

慢性阻塞性肺病COPD是一種進(jìn)行性和威脅生命的肺病，為人類健康“殺手”之一，它使患者呼吸困難，喪失活動能力。這種疾病通常包括慢性支氣管炎和肺氣腫。據(jù)估計，全世界約有2.1億人患有這種疾病，預(yù)計到2020年，COPD將成為全球第三大死亡因素。根據(jù)美國國家心臟、肺和血液研究院的結(jié)論，吸煙是COPD的主要致病因素。在美國有1200萬名患者，另外可能有1200萬人患有這種疾病而未被診斷。在美國，眾多“健康殺手”中，COPD位列第四。

在這一市場上，葛蘭素史克生產(chǎn)的Seretide（美國銷售品名為Advair，活性成分fluticasonepropionate-salmeterol，氟替卡松-沙美特羅，干粉吸入制劑）為最暢銷的藥物，2010年該藥銷售額達(dá)79.4億美元。勃林格殷格翰和輝瑞生產(chǎn)的Spiriva（tiotropiumbromide，噻托溴銨，干粉吸入制劑）2009年實(shí)現(xiàn)銷售額33.5億美元。

目前Advair的美國專利即將到期，勢必面臨仿制藥的競爭。

COPD藥物有巨大的市場，估計總計銷售額達(dá)200億美元。COPD迄今沒有治愈辦法，甚至無法阻止疾病進(jìn)展，COPD的治療是一個充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域。

羅氟司特（roflumilast）：慢性支氣管炎患者福音

該藥物屬選擇性4型磷酸二酯酶（PDE-4）長效抑制劑，有抗炎作用，用于減少COPD發(fā)作頻率和癥狀加重。去年6月歐盟批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的COPD和慢性支氣管炎，在歐盟國家，其商品名為Daxas。3月1日，美國FDA批準(zhǔn)其用于嚴(yán)重的COPD治療，在美國的商品名為Daliresp。

在一項為期12個月的試驗(yàn)中，羅氟司特每日1次500微克中重度COPD發(fā)作率減少15%，另一項試驗(yàn)減少18%。

目前，在COPD患者中進(jìn)行了多項大型國際化多中心隨機(jī)的安慰劑對照試驗(yàn)，為期6個月或12個月。證明羅氟司特每日500微克能改善肺功能，并減少較嚴(yán)重的COPD發(fā)作或頻繁發(fā)作。以沙美特羅或噻托溴銨治療重度COPD，能夠改善患者肺功能，減少病情發(fā)作。相對于吸入制劑，羅氟司特的優(yōu)點(diǎn)是，它是一種口服片劑，只需要每天服用1次。

羅氟司特為有慢性支氣管炎和COPD發(fā)作病史的患者提供了新的治療選擇。不過應(yīng)該指出：羅氟司特不適合肺氣腫患者，不能用于治療突發(fā)呼吸困難（急性支氣管痙攣），也不推薦用于18歲以下的人群。最常見的副作用包括腹瀉、惡心、頭痛、失眠、背痛、食欲下降、頭暈。甚至可引起嚴(yán)重的副作用：其一，可能造成包括產(chǎn)生自殺意念和行為等心理健康問題。服用時某些人可能出現(xiàn)情緒問題，包括企圖自殺、睡眠障礙、焦慮、憂郁（新發(fā)生或加重）、行為沖動、行為或情緒異常變化；其二，體重減輕。服藥時應(yīng)定期測量患者體重，體重過度減輕應(yīng)停止服用。

羅氟司特由Forest公司開發(fā)并生產(chǎn)。羅氟司特的核準(zhǔn)獲批將使其在COPD治療市場叱咤風(fēng)云。

茚達(dá)特羅（indacaterol）：新劑型獲批準(zhǔn)

3月9日，美國肺-過敏藥物顧問委員會建議FDA批準(zhǔn)諾華公司每日一次的支氣管擴(kuò)張劑QAB149（茚達(dá)特羅的研究代號）用于治療COPD。茚達(dá)特羅是一種超長效的β-腎上腺素受體激動劑，如果獲準(zhǔn)，它在美國將成為治療此癥的第一個每日一次長期維持治療用支氣管擴(kuò)張劑，其商品名將為ArcaptaNeohaler。

該委員會投票以13∶4票通過該藥的75微克劑量制劑；而其150微克制劑則未獲通過（12票反對，5票贊成），理由是兩種劑量同樣有效，即顧問委員會不認(rèn)為高劑量制劑更加有效。委員會對兩種劑量制劑的安全性則沒有異議。

在該藥5項關(guān)鍵性的持續(xù)12～26周的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，總計有1282名COPD患者參與。結(jié)果顯示，150微克和75微克兩種劑量制劑相對于安慰劑能明顯改善患者肺功能。在首次給藥后5分鐘見效，效果保持24小時，在改善病人肺功能、減輕呼吸困難方面明顯優(yōu)于Serevent（salmeterolxinafoate，沙美特羅昔萘酸酯），后者需每日用藥（吸入粉末）2次。

有4764名患者接受本品75微克或以上劑量治療至少12個星期，其安全性和耐受性獲得證實(shí)。使用75微克和150微克劑量最常見的不良反應(yīng)有鼻咽炎、咳嗽和頭痛。

事實(shí)上，迄今QAB149的每日一次150微克和300微克兩種制劑已在世界范圍內(nèi)50多個國家獲準(zhǔn)銷售?？傆嬕延谐^15000人使用，其中9243人使用不同劑量的臨床試驗(yàn)，利用這些數(shù)據(jù)對QAB149的安全作了評估。

在肺-過敏藥物顧問委員會推薦之后，F(xiàn)DA要求對其降低劑量后的療效和安全性作進(jìn)一步探索。

國內(nèi)QAB149于2008年3月30日獲SFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究。

維蘭特羅復(fù)方（relovair）：研發(fā)緊鑼密鼓

Theravance正與葛蘭素史克合作開發(fā)relovair，將其作為Seretide/Advair的后續(xù)藥物進(jìn)行開發(fā)。諾華對QAB149在美國沒有如愿以償獲批而感到失望，這對其競爭對手如葛蘭素史克、Ｔheravance而言則是好消息——顯然這為relovair研發(fā)預(yù)留了空間，爭取了時間。

relovair是新的長效β2-受體激動劑vilanterolTrifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）與葛蘭素史克現(xiàn)有的皮質(zhì)類固醇糠酸氟替卡松復(fù)方。其研究正緊鑼密鼓，結(jié)果顯示，relovair可改善COPD患者的肺功能，且不會對心臟功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

relovair每日只需使用1次，其Ⅲ期臨床試驗(yàn)分別于2009年10月和2010年3月展開。測量一秒鐘最大呼氣量（FEV1）指標(biāo)，relovair增加后者肺活量優(yōu)于Seretide。使用relovair29天后，F(xiàn)EV1增加183毫升；而使用Seretide6個月后，F(xiàn)EV1增加165毫升（相比安慰劑組，中位值）。

目前，一系列長效β2-受體激動劑正在研究開發(fā)中，盡管β2-腎上腺素受體（β2-AR）激動劑治療呼吸道疾病有很大爭議，但這類藥物在哮喘和COPD治療中仍然處于中心地位。許多半衰期較長的β2-AR激動劑，即所謂超長效β2-AR激動劑，如olodaterol、carmoterol、LAS100977和PF-610355目前正處于積極研究開發(fā)中，這類支氣管擴(kuò)張劑能夠?qū)崿F(xiàn)每日1次給藥，將給患者帶來方便并提高依順性，從而提高臨床療效。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者：李敏華 許關(guān)煜

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