創(chuàng)新藥著力點(diǎn)：毒代動(dòng)力學(xué)研究

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心機(jī)構(gòu)改革正式成立了藥理毒理學(xué)部，體現(xiàn)出藥理毒理專業(yè)在新藥技術(shù)評(píng)價(jià)中的重要性，對(duì)于建立良好的審評(píng)制度、科學(xué)的審評(píng)模式和合理的新藥風(fēng)險(xiǎn)控制機(jī)制都具有重要意義。

該部門負(fù)責(zé)中藥、民族藥、天然藥物、化學(xué)藥物、生物制品臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、注冊(cè)申請(qǐng)及相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)的藥理毒理學(xué)研究資料的技術(shù)審評(píng)工作，提出藥理毒理學(xué)專業(yè)審評(píng)意見并形成藥理毒理學(xué)專業(yè)審評(píng)報(bào)告。負(fù)責(zé)化學(xué)藥物1～2類以及中藥、民族藥、天然藥物1～5類臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、相關(guān)補(bǔ)充申請(qǐng)的綜合評(píng)價(jià)工作，形成技術(shù)審評(píng)報(bào)告，并提出明確結(jié)論意見及處理建議，以及承擔(dān)中心交辦的其他工作。

新成立的藥理毒理學(xué)部集中了原來分散的從事中藥、化藥、生物制品藥理毒理專業(yè)技術(shù)評(píng)價(jià)的審評(píng)人員，對(duì)于統(tǒng)一專業(yè)認(rèn)識(shí)、協(xié)調(diào)審評(píng)進(jìn)度、交流審評(píng)經(jīng)驗(yàn)將發(fā)揮積極的作用，方便專業(yè)交流和國內(nèi)外企業(yè)和評(píng)審人員溝通的統(tǒng)籌。經(jīng)過充分討論，對(duì)于當(dāng)前新藥非臨床安全性評(píng)價(jià)形成了一些基本考慮。

正式成立的藥理毒理學(xué)部，集中了原來分散的從事中藥、化藥、生物制品藥理毒理專業(yè)技術(shù)評(píng)價(jià)的審評(píng)人員，對(duì)于統(tǒng)一專業(yè)認(rèn)識(shí)、協(xié)調(diào)審評(píng)進(jìn)度、交流審評(píng)經(jīng)驗(yàn)將發(fā)揮積極的作用，方便專業(yè)交流和國內(nèi)外企業(yè)和評(píng)審人員溝通的統(tǒng)籌。

安全性評(píng)價(jià)策略

從安全性研究評(píng)價(jià)技術(shù)方面看，除在受試者上存在不同外，中藥、化藥沒有實(shí)質(zhì)性差異，研究評(píng)價(jià)的基本思路和技術(shù)要求應(yīng)統(tǒng)一。在研究技術(shù)指導(dǎo)原則方面也沒有必要分別制定，如生殖毒性、遺傳毒性和致癌性研究技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)中藥和化藥均適用。對(duì)于前期分別制定的指導(dǎo)原則，如一般藥理學(xué)、急性毒性試驗(yàn)、長期毒性試驗(yàn)、刺激性試驗(yàn)等，將適時(shí)啟動(dòng)修訂合并工作。

安全性評(píng)價(jià)是以問題為基礎(chǔ)的綜合評(píng)估（Question-basedreview），而安全性研究也一定是以臨床研究目的為基礎(chǔ)的全面考察。非臨床研究的最終目的是為臨床研究和臨床用藥服務(wù)的，而非作業(yè)式的盲目研究，應(yīng)針對(duì)臨床研究需要達(dá)到的目的分階段展開，逐漸化解風(fēng)險(xiǎn)。

毒代動(dòng)力學(xué)研究是安全性試驗(yàn)不可分隔的組成部分，在發(fā)達(dá)國家早已成為安全性評(píng)價(jià)的常規(guī)項(xiàng)目，是新藥毒理研究的重要手段之一。對(duì)于創(chuàng)新藥而言，毒代動(dòng)力學(xué)研究具有以下幾個(gè)方面的價(jià)值：

1）描述毒性試驗(yàn)中藥物全身暴露量和劑量與時(shí)間的關(guān)系。2）描述重復(fù)給藥的暴露延長對(duì)代謝過程的影響，包括對(duì)代謝酶的影響，如藥物代謝酶的誘導(dǎo)或抑制等。3）解釋藥物在毒性試驗(yàn)中的毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或改變。4）評(píng)價(jià)藥物在不同種屬、性別、年齡、身體狀態(tài)如疾病或懷孕的毒性反應(yīng)，支持非臨床毒性研究的動(dòng)物種屬選擇和用藥方案。5）分析動(dòng)物毒性表現(xiàn)對(duì)臨床安全性評(píng)價(jià)的價(jià)值，如藥物蓄積引起的肝毒性或腎臟損害，可為后續(xù)安全性評(píng)價(jià)提供信息。

當(dāng)前，我國已經(jīng)具備進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究的條件。《藥品注冊(cè)管理辦法》已明確規(guī)定，屬于注冊(cè)分類1的藥物一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究。

應(yīng)當(dāng)明確的是，創(chuàng)新性藥物通常需要進(jìn)行兩種動(dòng)物種屬的重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，以全面評(píng)估可能存在的安全性問題，如大鼠和犬，均應(yīng)進(jìn)行伴行毒代動(dòng)力學(xué)研究，大鼠試驗(yàn)中可能需要設(shè)立衛(wèi)星組。在目前的評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)對(duì)這一規(guī)定的執(zhí)行出現(xiàn)偏離，有些僅在大動(dòng)物重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中伴行毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，已嚴(yán)重影響到后續(xù)的評(píng)價(jià)工作，延誤了新藥向臨床試驗(yàn)的推進(jìn)。

值得注意的是，毒代動(dòng)力學(xué)研究是安全性評(píng)價(jià)的重要手段和常規(guī)內(nèi)容，不應(yīng)僅限于重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)。單次給藥毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)、在體遺傳毒性試驗(yàn)、致癌性試驗(yàn)等如能進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，將會(huì)為非臨床研究評(píng)價(jià)和臨床研究提供更充足的信息支持，有助于降低臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)，有助于縮短藥物研發(fā)周期。

說明書“嚴(yán)進(jìn)”與“寬進(jìn)”

臨床前代謝研究可為安全性評(píng)價(jià)等提供重要支持性信息。通過體外同工酶代謝研究可以幫助選擇非臨床安全性研究的合理動(dòng)物種屬，如一種化合物體外代謝顯示犬與人的代謝產(chǎn)物在種類和量上存在明顯差異，則提示犬可能不是該化合物相關(guān)動(dòng)物種屬，在犬中進(jìn)行的安全性試驗(yàn)對(duì)人體的提示意義可能較小。

FDA已經(jīng)發(fā)布了指導(dǎo)原則要求盡早進(jìn)行人體與動(dòng)物代謝差異研究，藥品審評(píng)中心計(jì)劃在非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的修訂中增加強(qiáng)化上述內(nèi)容。

組織分布研究是解釋分析化合物有效性和毒性的重要手段，其中放射性標(biāo)記是組織分布研究常用的、有效的方法，應(yīng)視化合物代謝、物料平衡等信息開展放射性標(biāo)記的組織分布研究。在發(fā)達(dá)國家，動(dòng)物全身放射性自顯影技術(shù)已經(jīng)成為動(dòng)態(tài)組織分布研究的常規(guī)手段，我國也開始有類似技術(shù)出現(xiàn)。

致癌性研究根據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法的相關(guān)規(guī)定，對(duì)于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物等，均應(yīng)提供致癌性試驗(yàn)或文獻(xiàn)資料以提示人體長期用藥的致癌性風(fēng)險(xiǎn)。致癌性試驗(yàn)通常在臨床研究期間考慮進(jìn)行，在提交上市申請(qǐng)時(shí)一并提供。

說明書藥理毒理部分現(xiàn)行藥品說明書【藥理毒理】項(xiàng)包括藥理作用和毒理研究兩部分。藥理作用部分采取“嚴(yán)進(jìn)”措施。一個(gè)化合物可能具有多個(gè)方面的藥理作用，但針對(duì)具體的適應(yīng)癥可能僅涉及其中部分藥理作用，此時(shí)，應(yīng)僅納入與適應(yīng)癥相關(guān)的部分，不擴(kuò)大不誤導(dǎo)，選擇有依據(jù)。但如果其他藥理作用與其不良反應(yīng)相關(guān)時(shí)，也應(yīng)納入，并說明與不良反應(yīng)的相關(guān)性。

毒理研究部分采取“寬進(jìn)”措施，只要是不能或目前難以用人體試驗(yàn)體現(xiàn)的非臨床毒性研究結(jié)果都應(yīng)收入，如遺傳毒性、生殖毒性、致癌性等。

特別值得注意的是，有些進(jìn)口藥物，可能在多個(gè)國家上市，毒理研究部分應(yīng)納入盡量多的信息，而不管當(dāng)前是從哪個(gè)國家申請(qǐng)進(jìn)口的。通常認(rèn)為，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的說明書中安全性信息最為豐富。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：王慶利

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