吡非尼酮可保護(hù)特發(fā)性肺纖維化患者肺功能

　　《柳葉刀》The Lancet 5月14日在線發(fā)表的兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果表明，免疫抑制劑吡非尼酮可以在一定程度上延緩特發(fā)性肺纖維化IPF患者肺功能下降的進(jìn)程doi:10.1016/S0140- 6736[11]60405-4。

　　IPF是一種進(jìn)行性肺部疾病，通常會(huì)在5年內(nèi)導(dǎo)致患者死亡，目前被視為一種“孤兒病”，可以選用的治療很少。在美國(guó)杜克大學(xué)的醫(yī)學(xué)教授兼肺病、過敏癥、重癥醫(yī)學(xué)系主任Paul W. Noble博士的帶領(lǐng)下，研究者在全球110個(gè)試驗(yàn)基地招募了779例年齡介于40~80歲的IPF男性或女性患者，這也是迄今為止在這類患者人群中開展的最大規(guī)模吡非尼酮試驗(yàn)。

　　這兩項(xiàng)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)較為類似，都是在72周的治療期內(nèi)評(píng)價(jià)不同劑量的吡非尼酮，主要終點(diǎn)為用力肺活量FVC占預(yù)計(jì)值百分比較之基線的變化。次要終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期和6分鐘步行試驗(yàn)的結(jié)果。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，435例患者隨機(jī)接受吡非尼酮2,403 mg/d、吡非尼酮1,197 mg/d或安慰劑。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，344例患者則隨機(jī)接受吡非尼酮2,403 mg/d或安慰劑。

　　第一項(xiàng)試驗(yàn)表明，72周后吡非尼酮組患者的平均FVC下降了8.4%，而安慰劑組患者下降了12.4%。在第二項(xiàng)試驗(yàn)中，第72周時(shí)FVC變化的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義吡非尼酮組下降9.0%，安慰劑組下降9.6%，不過在前48周P=0.005以及所有試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)P=0.007的分析中吡非尼酮的療效都較為顯著。

　　兩項(xiàng)試驗(yàn)的合并分析顯示，較之安慰劑組，吡非尼酮使FVC下降≥10%的患者比例減少了30%，在臨床實(shí)踐中FVC下降≥10%被視為死亡的預(yù)測(cè)因子之一。無進(jìn)展生存期分析顯示，吡非尼酮使死亡或疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)下降了26%，第72周時(shí)6分鐘步行距離的平均變化縮小了31%。此外，吡非尼酮組的總死亡率19例，6%低于安慰劑組29例，8%，與IPF相關(guān)的死亡率12例，3%也低于安慰劑組25例，7%，盡管這兩項(xiàng)試驗(yàn)并非針對(duì)死亡率而設(shè)計(jì)，檢驗(yàn)效能有限。

　　不過，在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，吡非尼酮組不良反應(yīng)的發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，包括惡心、消化不良、嘔吐、厭食、光敏感、皮疹和眩暈。

　　研究者承認(rèn)上述研究存在一定的局限性，比如所納入的患者病情均為輕至中度，合并癥較少，這意味著試驗(yàn)結(jié)果“不一定適用于更廣范圍的患者人群”。而且，“鑒于多重統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)沒有進(jìn)行校正，因此有可能過度闡釋了試驗(yàn)結(jié)果”。此外，也沒有評(píng)估治療72周以后的安全性和耐受性。

　　希臘德謨克里特大學(xué)的Demosthenes Bouros博士在隨刊述評(píng)中寫道，吡非尼酮“可能適用于那些即便預(yù)期療效不明顯也愿意接受潛在不良后果的IPF患者?！背晒χ委烮PF“很可能需要聯(lián)用以肺纖維增生的多個(gè)通路為作用靶點(diǎn)的多種治療。” Lancet 2011 May 14 [doi:10.1016/S0140- 67361160546-1]。

　　基于這兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)的初步結(jié)果，2008年吡非尼酮在日本獲準(zhǔn)用于IPF的治療，2008年2月歐盟藥品管理局建議歐盟各國(guó)允許吡非尼酮上市。目前，吡非尼酮尚未獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)用于IPF的治療。本月早些時(shí)候，雖然專家小組以9：3的投票結(jié)果同意吡非尼酮上市，但FDA仍表示需要更多試驗(yàn)證據(jù)才能正式批準(zhǔn)吡非尼酮。

　　該研究由吡非尼酮的生產(chǎn)商InterMune公司資助。InterMune公司參與了試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集、數(shù)據(jù)分析、數(shù)據(jù)維護(hù)以及報(bào)告撰寫。Noble博士聲明擔(dān)任InterMune的研究者之一，其余11名作者中除2名外均聲明與InterMune存在關(guān)系或?yàn)镮nterMune公司雇員。Bouros博士聲明無相關(guān)經(jīng)濟(jì)利益沖突。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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