處在臨床研究十字路口的靶向藥PI3K

PI3K對于抗腫瘤藥物的研發(fā)者來說是一個非常明顯的靶標。被正式命名為磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）的酶，所參與的人體內功能可以列出一串長長的清單，這些功能促成了細胞生存能力。

通過向信號分子中加入磷酸，PI3K引發(fā)了一連串的連鎖反應，導致細胞合成、細胞生存、細胞遷移和血管生成。他們的活性是如此普遍，一個PI3K亞型酶的突變會出現(xiàn)在一系列的腫瘤中。因此全球各大制藥公司渴望搞清楚如何抑制PI3K的研發(fā)激情是可以理解的。

1.抑制PI3K的設想

各大制藥公司和生物技術公司正開展一場針對PI3K的研發(fā)競賽。事實上，這一領域開發(fā)的藥物變得越來越擁擠。

“自然界樹立了一個大型的霓虹燈，告訴我們‘抑制這里’。”Intellikine公司首席執(zhí)行官TroyWilson如是說。Intellikine是一家位于加利福尼亞的生物技術公司，該公司以開發(fā)靶向PI3K途徑的抗腫瘤藥物為主?！澳壳熬哂心[瘤基因激酶突變的情況并不是很多，這可能是最后一次發(fā)現(xiàn)一種激酶能涉及如此多的腫瘤?！?

正如經常在藥物發(fā)現(xiàn)過程遇到的一樣，PI3K的故事也很復雜?；瘜W家們耗費多年開發(fā)不同的PI3K抑制劑，這些抑制劑的針對性各不相同。目前最廣泛的阻止PI3K家族中脂質激酶的是另一種酶，人們稱之為雷帕霉素靶蛋白（mTOR）。其他一些化合物僅針對PI3K家族，另外還有一些化合物會選擇性抑制PI3K的4種關鍵亞型。

抑制PI3K的設想非常誘人：攻擊靶標，讓腫瘤停止生長。但是這些化合物在人體早期研究卻顯示，僅抑制PI3K只能產生有限的治療效果。

目前已經證實，將PI3K抑制劑與其他化合物合用效果最好。因此在接下來的幾年內，制藥行業(yè)和學術機構的研究者們面臨的挑戰(zhàn)是，如何找到與PI3K抑制劑合用的化合物，從而將其療效最大化。臨床試驗正在對PI3K抑制劑與市場已有藥物合用的療效進行測試。為合適的患者找到合適的藥物是一項復雜的工作，但制藥公司相信，阻斷這一途徑的化合物在未來將會在腫瘤的治療中發(fā)揮關鍵作用。

各大制藥公司和生物技術公司正在開展一場針對PI3K的研發(fā)競賽。事實上，這一領域開發(fā)的藥物已變得越來越擁擠：在過去不到2年的時間里，有10只PI3K抑制劑進入初期臨床試驗階段，到目前為止，共有18只藥物進入臨床試驗，還有兩只藥物將于今年底前進入人體試驗階段。

圍繞PI3K開展的交易勢頭也非常強勁。這一領域早一點的一項交易是2008年羅氏公司以1.6億美元收購Piramed，后者是一家正與羅氏下屬的基因泰克公司合作開發(fā)PI3K抑制劑的美國小型生物技術公司。今年2月，吉利德科學公司宣布以3.75億美元收購Calistoga制藥公司，如果后者研發(fā)的亞選擇性PI3K抑制劑獲準上市，將獲得2.25億美元的交易里程金。

2.第一代PI3K抑制劑

在醫(yī)學和化學家們付出艱辛的努力后，目前來自早期研發(fā)項目的雙重抑制劑克服了禮來公司的化合物以及渥曼青霉素的問題。

然而，圍繞PI3K所產生的狂熱，掩蓋了長期以來對這一靶標重要性的認識。自從細胞生物學家LewisC.Cantley發(fā)現(xiàn)這種酶到現(xiàn)在已超過25年，而且自禮來開發(fā)第一只阻斷PI3K的藥物LY294002和天然藥物渥曼青霉素被報道也已超過15年。

制藥公司對這一靶標的興趣正在快速上升。到21世紀初，一些因素促成了針對PI3K藥物的開發(fā)。“最大的發(fā)現(xiàn)是在2004年，一個活性突變在PI3Kα催化亞基中被確定，”基因泰克公司發(fā)現(xiàn)化學資深負責人AlanOlivero如是說。這些變異很快被理解成常見的腫瘤。

第一代PI3K抑制劑已進入中期臨床試驗，能同時針對PI3K家族中的酶和mTOR。目前同時擁有處于臨床研究階段的mTOR、PI3K抑制劑的公司包括諾華、基因泰克、輝瑞、葛蘭素史克、拜耳和賽諾菲。

位于印第安納州的小型生物技術公司Semafore制藥公司，是開發(fā)雙重mTOR、PI3K抑制劑的先行者之一。雖然許多人認為，禮來的化合物太過雜亂，療效不夠好，但是Semafore制藥公司的科學家卻發(fā)現(xiàn)了禮來化合物廣泛活性的價值所在。該公司正在開發(fā)LY294002的前體SF1126，這只藥物能將活性分子輸送至實體腫瘤中。

Semafore制藥公司已完成了SF1126的Ⅰ期臨床試驗，這只藥物口服給藥的濃度比LY294002更高，但沒有毒性問題產生。

在醫(yī)學化學家們付出艱苦的努力之后，目前來自早期研發(fā)項目的雙重抑制劑已克服了禮來公司的化合物以及渥曼青霉素所具有的問題。借助于改善評價和第一個PI3K-γ異構體，制藥公司顯著改善mTOR、PI3K抑制劑的效果，同時這些藥物的毒性更低。主要由于PI3K-γ異構體結構類似于其家族成員，從而能接觸阻斷這一類激酶的藥物。

3.優(yōu)劣和利弊之爭

針對進展非?？斓募膊?，需要有效、快速地切斷，對于其他疾病來說，需要安全性更高的抑制劑。

許多公司已探索了多年，新的來自Calistoga公司的δ-異構體抑制劑的積極數據讓人們興奮，這種高靶向性的藥物將對某些腫瘤有效。

Calistoga公司選擇PI3Kδ作為研究焦點，主要是因為這個異構體與β-異構體一樣，僅在白細胞中表達。由于δ-異構體在調節(jié)淋巴功能中發(fā)揮作用，因此該公司最初關注的焦點是發(fā)現(xiàn)藥物，這種藥物能對免疫疾病的治療產生沖擊。Calistoga公司的科學家們認為，這種化合物對血液系統(tǒng)腫瘤也有效，血液系統(tǒng)腫瘤從本質上來說是“炎癥系統(tǒng)紊亂，”Calistoga公司的副主席LangdonL.Miller如是說。

2010年12月，Calistoga公司公布了其領先化合物CAL101的兩項I期臨床試驗，這兩項試驗分別是單獨用藥以及和兩種已批準的抗腫瘤用藥Treanda苯達莫司汀、Rituxan（美羅華）合用治療慢性粒細胞性白血病。在單獨用藥試驗中，對至少5種抗腫瘤藥耐藥的患者體內的腫瘤有縮小作用。絕大多數患者的淋巴結腫大縮小了50%以上。

“初步數據顯示，這種最具炎癥參數的疾病是對該藥物產生最好應答的疾病之一，”Miller說：“從某種程度上來說，這些患者在接受常規(guī)治療時愈后最差?！?

與此同時，諾華公司也擁有一只處于Ⅰ期臨床試驗的α-異構體選擇性抑制劑，安進公司最近也在開展其γ-異構體選擇性抑制劑的I期臨床試驗。還有其他一些化合物正在向臨床試驗階段邁進：Avila公司近日公布了其α-異構體選擇性抑制劑的臨床前實驗數據。

各大制藥公司仍在就選擇性抑制PI3K的優(yōu)劣和利弊開展爭論，基因泰克公司認為這兩種治療方法各有各的長處?！搬槍M展快的疾病，需要非常有效和快速地切斷這一通道，對于其他疾病來說，需要更加有選擇性和安全性更高的抑制劑?！監(jiān)livero說。

例如，在開發(fā)泛-PI3K抑制劑GDC0941的過程中，基因泰克和Piramed就開始了怎樣將這只藥物轉變成mTOR、PI3K雙通道抑制劑GDC0980的研究，這意味著能彌補GDC0941的活性?；蛱┛俗罱鼘⒘硪恢籔I3K抑制劑GDC0032推進至Ⅰ期臨床試驗，同時也在開展一系列其他抑制劑的研究工作。

多個選項是必須的，制藥公司表示，他們需要知道如何更好的使用這些藥物。幾年前，人們還假設PI3K抑制劑只有用于自身才能導致細胞死亡。事實上，這些藥物所導致的細胞凋亡已在實驗室研究中發(fā)現(xiàn)。目前已明了，自身的PI3K抑制劑在大多數情況下只能控制腫瘤增長，并不能殺死腫瘤。

馬塞諸塞州總醫(yī)院胸腔腫瘤中心主任JeffreyA.Engelman同樣表示了謹慎態(tài)度。“我們懷疑這些藥物作為單一治療腫瘤的藥物療效還不足夠。”他說。

4.尋找聯(lián)合用藥

臨床醫(yī)生必須注意一些小細節(jié)，從而確定使用這些復方藥物的方法而不引起毒性反應。

普遍的共識是，PI3抑制劑將來經常需要和其他一些抗腫瘤藥物合用，無論是化療藥物或者第二代的靶向治療藥物。擁有了可供選擇的廣泛的PI3K抑制劑組合工具，將幫助臨床醫(yī)生為每一位腫瘤患者選擇最佳的組合治療。

將這些途徑分解至特定的腫瘤從而確定聯(lián)合用藥是一項非常艱巨的任務。找到恰當的治療方法將包括選擇聯(lián)合用藥，然后找到哪一種更適用，是PI3K異構體抑制劑，還是泛PI3K抑制劑，亦或是雙重的mTOR、PI3K抑制劑。臨床醫(yī)生必須注意一些細節(jié)，從而確定合適的途徑適用這些復方藥物而不引起毒性反應。

目前的訣竅是找到一種聯(lián)合用藥，這種聯(lián)合用藥能殺死腫瘤細胞而對正常細胞沒有太大的毒性。各大制藥公司開始對PI3K抑制劑和阻斷MEK的復方制劑開展臨床試驗，MEK是KRas、MAPK途徑的一種重要參與者。葛蘭素史克和基因泰克開始了PI3K抑制劑和MEK抑制劑的Ⅰ期臨床試驗。

到目前為止，還沒有任何一只MEK抑制劑上市?！斑@是一項非常復雜的工作，需要將處于不同臨床研究階段的藥物進行劑量升級?！監(jiān)livero說。隨著基因泰克公司GDC0980和GDC0941的Ⅰ期臨床試驗圓滿完成，一系列Ⅰb期臨床試驗將迅速開展，主要是開展這兩種藥物與化療藥物、其他靶向治療藥物以及來自公司研發(fā)線候選藥物的聯(lián)合用藥試驗。

處于對組合用藥的關注，對生物技術公司來說，能否找到合作伙伴顯得非常重要。Intellikine公司已建立了50個合作伙伴，從而幫助他們確定適用于在研化合物的相關患者?！拔覀兣c學術研究者開展合作，這些人對他們的患者群有假設，且知道如何最好開展治療?！盬ilson說到。

大型制藥公司開始與他們的競爭者合作開展聯(lián)合用藥的研究。阿斯利康和默沙東就是第一對這樣的公司。二者正對默沙東阻斷AKT的化合物與阿斯利康的MEK抑制劑聯(lián)合用藥進行測試，AKT也是PI3K通道中的一員。賽諾菲也與默克雪蘭諾開展了類似的合作。

盡管圍繞如何使用這些化合物還存在不確定性，科學家確信，PI3K將最終成為治療腫瘤重要的一份子?！癙I3K抑制劑將成為靶向治療重要的一部分，”Wilson補充道，“這一通道對腫瘤細胞的生存來說非常重要，但需要學會如何恰如其分的使用這些藥物?！?

在研發(fā)更好和靶向性更強的PI3K（磷脂酰肌醇-3-激酶）抑制劑的狂熱過后，各大制藥公司必須弄清楚如何將這些藥物用于腫瘤患者。

來源：醫(yī)藥經濟報 作者：邵建國

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