研究發(fā)現(xiàn)一條關(guān)鍵代謝途徑與難治性乳腺癌相關(guān)

據(jù)悉，使用一個(gè)新的體內(nèi)篩選系統(tǒng)，Whitehead研究所的研究者們已經(jīng)確定了絲氨酸生物合成途徑中的一個(gè)蛋白質(zhì)，它是雌激素受體（ER）陰性乳腺癌所必需的。雌激素受體（ER）陰性乳腺癌是一種眾所周知的五年生存率低的疑難病。

據(jù)研究人員介紹，當(dāng)編碼這種蛋白質(zhì)——磷酸脫氫酶（PHGDH）的基因的表達(dá)在腫瘤中和在有過多的這種蛋白質(zhì)的細(xì)胞系中被抑制時(shí)，細(xì)胞生長率就會(huì)明顯下降。

據(jù)本月《Nature》的報(bào)道，這種體內(nèi)篩選聚焦于133代謝相關(guān)基因，研究人員預(yù)測該基因?qū)δ[瘤發(fā)生是必需的。利用RNA干擾（RNAi），第一作者Richard Possemato在人類乳腺癌細(xì)胞植入小鼠以這些基因作為靶標(biāo)。

Whitehead成員David Sabatini實(shí)驗(yàn)室的博士后研究生Possemato說，我們這項(xiàng)研究的目的是尋找體內(nèi)重要的癌基因，在體內(nèi)代謝產(chǎn)物的水平可能比在體外模型系統(tǒng)的更適當(dāng)。

體內(nèi)篩選提供了一個(gè)更現(xiàn)實(shí)的認(rèn)識(shí)，即在活的有機(jī)體內(nèi)而不是在有蓋培養(yǎng)皿中的人工環(huán)境中什么物質(zhì)在起作用。通過篩選，Possemato和他的同事確定了PHGDH，其在約70％的ER陰性乳腺癌患者中會(huì)過度表達(dá)，并且對腫瘤的生長是至關(guān)重要的。PHGDH是代謝的絲氨酸生物合成途徑中涉及的三種酶之一。癌細(xì)胞為了保持快速增長而改變其新陳代謝，并且較高水平的PHGDH可促進(jìn)這種代謝變化。當(dāng)Possemato在其水平升高的乳腺癌細(xì)胞株中抑制了PHGDH蛋白的產(chǎn)生，細(xì)胞就會(huì)停止增殖。

研究結(jié)果表明，PHGDH可能代表了一個(gè)ER陰性乳腺癌藥物開發(fā)的有希望的靶點(diǎn)。

“我們認(rèn)為這有一定的治療相關(guān)性，這種酶的一個(gè)抑制劑會(huì)對我們確定這種酶過度表達(dá)的細(xì)胞產(chǎn)生影響，”麻省理工學(xué)院的生物學(xué)教授Sabatini說，“通過RNAi，我們已經(jīng)提供了原則上的證據(jù)，但對抗這種蛋白質(zhì)的藥物是否有價(jià)值還有待確定。”

這項(xiàng)研究是由Susan G. Komen乳腺癌基金會(huì)、生命科學(xué)研究基金會(huì)、Keck基金會(huì)、麻省理工學(xué)院David H. Koch綜合癌癥研究學(xué)會(huì)、Alexander Margaret Stewart信托基金、以及美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）提供支持。

Sabatini擔(dān)任了Agios制藥公司科學(xué)顧問委員會(huì)的成員。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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