藥企用系統(tǒng)方法尋找小分子新適應(yīng)癥

制藥公司仍在不遺余力地挖掘已有小分子藥物的新用途。這些已有的小分子藥物，包括已經(jīng)上市以及那些在早期臨床研究中被證實(shí)具有充分安全性和生物利用度、但因療效不足或其他原因而被中途放棄的藥物。

三大行業(yè)典范

不管將“老藥新用”稱為再定位、再利用、再包裝還是再重生，這個(gè)過程都是基于藥物通常會(huì)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的事實(shí)，所以產(chǎn)生的作用有可能是正面或負(fù)面。如果副作用是可取的，這個(gè)藥物將被賦予另外一個(gè)適應(yīng)癥。利用副作用發(fā)現(xiàn)新用途最典型的例子就是沙利度胺。

沙利度胺最初批準(zhǔn)用于治療妊娠期嘔吐，后因?qū)е聰?shù)千名海豹畸形新生兒于1961年在全球撤市。后來，科學(xué)家證實(shí)，沙利度胺具有抗血管生成和免疫抑制劑作用，所以1998年FDA批準(zhǔn)Celgene公司開發(fā)的商品名為Thalomid的沙利度胺用于治療麻風(fēng)病，并于2006年批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。

此外，藥物靶點(diǎn)通常還與治療其他疾病和用于其他適應(yīng)癥有關(guān)。非那雄胺就是這一類型應(yīng)用的代表。非那雄胺由默沙東公司開發(fā)，屬于4-氮甾體激素類化合物，它是雄激素睪酮代謝成為雙氫睪酮過程中的細(xì)胞內(nèi)酶Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑。最初批準(zhǔn)用于治療前列腺增生，后來發(fā)現(xiàn)這一作用機(jī)理同樣可用于治療男性雄激素性脫發(fā)。而且，第二個(gè)適應(yīng)癥的患者人群比第一個(gè)適應(yīng)癥的范圍更廣。

而有關(guān)輝瑞公司的“重磅炸彈”藥物萬艾可（枸櫞酸西地那非）的傳奇研發(fā)經(jīng)歷更是在業(yè)內(nèi)被譽(yù)為佳話。枸櫞酸西地那非是一種5-磷酸二酯酶PDE-5抑制劑，最初是作為肺動(dòng)脈高壓藥物進(jìn)行開發(fā)。1998年FDA批準(zhǔn)上市的西地那非卻用于男性勃起功能障礙的治療。這也是目前制藥行業(yè)內(nèi)最著名的“副作用事件”。

壯大于后基因時(shí)代

由于“老藥新用”的研發(fā)過程可以免除已有的毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)，因此可以大大縮短開發(fā)的時(shí)間和研發(fā)成本（約為40%）。但是挑戰(zhàn)在于，如何進(jìn)行系統(tǒng)的新適應(yīng)癥臨床研究。因?yàn)橄袢f艾可那樣的傳奇確實(shí)只是靈光一現(xiàn)，在現(xiàn)實(shí)的藥物研發(fā)過程中并不多見。

MeliorDiscovery公司的總裁兼首席執(zhí)行官AndrewReaume博士指出：“老藥新用不是什么新的想法。早在20世紀(jì)90年代就有科學(xué)家提出這樣的觀點(diǎn)，然而這種發(fā)展勢(shì)頭真正壯大卻是在后基因時(shí)代?！?

一些公司，如Sosei制藥、GeneLogic（現(xiàn)在的Ore制藥）和CombinatoRx（現(xiàn)在的Zalicus制藥）很早就專注于該類研究。早期研究方法涉及到對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫的使用，以及藥物注釋技術(shù)的引入，后來具有專利保護(hù)的計(jì)算方法以及其他研究方法也不斷加入老藥新藥的研發(fā)模式中。比如以細(xì)胞疾病模型建立的生物信息學(xué)高通量篩選技術(shù)、以共享分子特性數(shù)據(jù)庫建立的基因活性定位技術(shù)、化學(xué)信息配對(duì)技術(shù)以及體內(nèi)動(dòng)物疾病模型和其他方法。

制藥巨頭摩拳擦掌

大多數(shù)制藥巨頭為尋求一些藥物的再開發(fā)，建立了特別的機(jī)構(gòu)或部門。例如，諾華的“新適應(yīng)癥研發(fā)部”、拜耳的“普通機(jī)理研發(fā)部”以及輝瑞的“適應(yīng)癥研發(fā)部”（IDU）。去年，輝瑞IDU研發(fā)項(xiàng)目領(lǐng)導(dǎo)StevenL.Roberds博士在賓夕法尼亞州醫(yī)學(xué)院舉辦的學(xué)會(huì)中稱：“不管是在過去失敗的化合物，或目前處于有效狀態(tài)的化合物中，IDU的任務(wù)是為瑞輝研發(fā)產(chǎn)品線中的這些產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)新用途、新適應(yīng)癥。”他還指出：“這些化合物是輝瑞開發(fā)的具有良好活性、與受體具有高親和性而且在臨床試驗(yàn)中已用于人體的化合物。”

輝瑞的IDU位于圣路易斯城，成立于2007年。去年輝瑞與華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院簽署了一項(xiàng)金額達(dá)2250萬美元的協(xié)議，并賦予醫(yī)學(xué)院科學(xué)家們使用公司在研產(chǎn)品專有權(quán)數(shù)據(jù)的權(quán)利。

作為艾萬可的開發(fā)商，輝瑞對(duì)尋找藥物新適應(yīng)癥一點(diǎn)都不陌生。為了再次創(chuàng)造類似的奇跡，瑞輝正與多達(dá)20家的小型生物技術(shù)公司、生物制藥公司及外包研發(fā)機(jī)構(gòu)進(jìn)行合作，試圖找到分析藥物新的、有效作用靶點(diǎn)的途徑。

其中合作公司之一的Biovista公司的主席兼創(chuàng)始人YArisPersidis博士指出：“通常，信息小組將先對(duì)藥物靶點(diǎn)和作用路徑的脫靶點(diǎn)效應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，然后再定位這些脫靶作用所相關(guān)的公司感興趣的適應(yīng)癥。”

臨床結(jié)果搜索空間

Biovista公司尋找新適應(yīng)癥的平臺(tái)稱之為臨床結(jié)果搜索空間（ClinicalOutcomeSearchSpace，COSS。COSS系統(tǒng)中包含了95000個(gè)藥物的作用機(jī)理數(shù)據(jù)、已經(jīng)公開的針對(duì)23000種適應(yīng)癥的藥理活性化合物、6000種不良反應(yīng)以及在生物文獻(xiàn)中公布的20000個(gè)體內(nèi)作用靶點(diǎn)。

Persidis博士說：“我們將不遺余力，不會(huì)錯(cuò)過任何一點(diǎn)發(fā)現(xiàn)。”Biovista公司擁有自己的再利用候選產(chǎn)品線，候選產(chǎn)品線中包括針對(duì)許多新適應(yīng)癥的“老藥”，而且新發(fā)現(xiàn)的這些適應(yīng)癥在先前的文獻(xiàn)或?qū)＠卸嘉幢惶峒斑^。其治療領(lǐng)域涉及到眼部疾病、糖尿病以及肥胖、腫瘤和其他疾病。

COSS平臺(tái)引起了輝瑞和諾華的關(guān)注，這2家公司均與Biovista公司簽訂了識(shí)別各自藥物新適應(yīng)癥的合作協(xié)議。Biovista公司的不良反應(yīng)分析平臺(tái)獲得了FDA臨床藥理部的許可。FDA正使用該平臺(tái)提供的技術(shù)對(duì)藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行研究，以及為促進(jìn)更安全的用藥將藥物進(jìn)行分類。

另一家采用系統(tǒng)研究方法學(xué)尋找藥物新適應(yīng)癥的公司名叫NuMedii。NuMedii采用該實(shí)驗(yàn)室的平移生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行藥物新適應(yīng)癥的系統(tǒng)性開發(fā)。一個(gè)包括超過300種疾病的全基因組分子特征數(shù)據(jù)構(gòu)成的開發(fā)平臺(tái)，可以更加全面廣泛地了解藥物活性信息。該系統(tǒng)通過比較不同疾病的分子特征找到相似之處，從而發(fā)現(xiàn)藥物的新適應(yīng)癥。

有規(guī)律的“意外發(fā)現(xiàn)”

MeliorDiscovery公司使用完全不同的方法，作為公司創(chuàng)始人之一的AndrewReaume博士將其稱之為“有規(guī)律的意外發(fā)現(xiàn)”。該方法避開了通過檢索已知分子靶點(diǎn)生物化學(xué)途徑以及相關(guān)疾病狀態(tài)數(shù)據(jù)庫后建立的假設(shè)前提的研究方法。因?yàn)镽eaume博士認(rèn)為：共享的數(shù)據(jù)庫提供的信息非常不完整，他們不會(huì)把精力花在沒有希望的地方。公司正在52個(gè)動(dòng)物疾病模型中測(cè)試藥物的有效性，這些疾病都是目前缺乏有效治療手段的疾病。通過這種方法，公司進(jìn)入臨床候選藥物的成功率高達(dá)30%。

除輝瑞和默沙東以外，Melior公司還給強(qiáng)生和Cephalon公司提供尋找新適應(yīng)癥方面的服務(wù)。Melior公司自己的首選候選藥物用于治療糖尿病的MLR1023已被輝瑞購(gòu)買，目前已進(jìn)入Ⅱ期臨床研究階段。

全球進(jìn)行老藥新用的研發(fā)公司很多，涉及從大型藥物數(shù)據(jù)庫銷售商（比如GeneGo/湯姆森路透社）到小型生物技術(shù)公司（如OdysseyThera）等等。

有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)

一些比較大的制藥公司對(duì)老藥新用的價(jià)值并不完全確信，尤其是當(dāng)藥品專利已過期有通用名藥物競(jìng)爭(zhēng)時(shí)更是如此。雖然FDA可給予藥物新適應(yīng)癥一個(gè)市場(chǎng)獨(dú)占期，但是這對(duì)醫(yī)生處方給患者通用名產(chǎn)品治療新適應(yīng)癥的限制很小。所以，盡管對(duì)專利過期產(chǎn)品進(jìn)行新適應(yīng)癥的開發(fā)令患者鼓舞，但制藥廠家出于對(duì)臨床研發(fā)經(jīng)費(fèi)及投入回報(bào)的考慮，一般不愿意涉足。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）致力于幫助解決這一問題。今年初，NIH的化學(xué)染色體中心（NCGC）向公眾開放了其藥物收集數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫里包含近2.7萬個(gè)藥物活性成分，其中1750個(gè)獲得批準(zhǔn)的小分子藥物及截至今年4月處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的所有藥物。NIH邀請(qǐng)了來自制造業(yè)、學(xué)術(shù)界以及政府代表一起討論老藥新用更實(shí)際更簡(jiǎn)便的方法。同時(shí)，NIH希望制藥公司能向外界提供公司的小分子藥物數(shù)據(jù)以便更多的機(jī)構(gòu)和學(xué)院參與合作性的開發(fā)。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：石頭

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