晶型不同或致藥物療效差異

一種國產(chǎn)尼莫地平的生物利用度約為進口藥的1/3，原因正是晶型不同?！斑@就意味著，吃3片這種國產(chǎn)尼莫地平，才頂?shù)蒙?片進口尼莫地平的效果?！睂＜腋嬖V公眾——

“同樣的化學(xué)藥物，為什么有的廠商的產(chǎn)品效果好，另外廠商的產(chǎn)品效果就差不少？”臨床上，這個問題困擾過不少醫(yī)生和患者。在日前舉行的中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心成立暨晶型藥物研討會上，與會專家告訴公眾，這種藥效差異有可能是藥物晶型不同造成的。

專家指出，在藥物原料成分、化學(xué)純度等都達到國際標(biāo)準(zhǔn)要求的背景下，藥物晶型是影響我國仿制藥物質(zhì)量水平的主要因素。

不同晶型藥物療效相差數(shù)倍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所藥物晶型研究中心主任呂揚說，晶型是物質(zhì)的存在形式。物質(zhì)都是以特定的分子或原子排列方式存在的，相同的元素由于排列方式不同，形成了物質(zhì)的不同特性。例如，金剛石和石墨，都是由碳元素組成，前者堅硬無比，而后者卻松軟似粉；綿白糖和冰糖的基本成分都是蔗糖，前者易于溶解，后者溶解緩慢，其原因都是由于晶型的差異。

“藥品也存在多晶型現(xiàn)象。如果因晶型不同，藥物的吸收、療效、質(zhì)量也會出現(xiàn)不同，這樣的藥物就可以稱為晶型藥物?！眳螕P說，晶型藥物的研究應(yīng)涵蓋所有固體藥物，包括化學(xué)藥、生物藥、植物藥，不僅包括片劑、膠囊等口服固體藥物，還包括粉針劑等固體注射制劑以及懸浮劑等。

據(jù)介紹，在《美國藥典》（30版）中，規(guī)定了晶型檢查的藥物品種193種。在《歐洲藥典》（5版）中規(guī)定了晶型檢查的品種共103種。而在《中國藥典》（2005版）中，規(guī)定了晶型檢查的品種有2種，僅占總數(shù)的0.3%。

記者在采訪中了解到，1995年，我國首次發(fā)現(xiàn)了治療腦血管疾病的仿制固體藥物尼莫地平的多晶型現(xiàn)象。研究發(fā)現(xiàn)，一種國產(chǎn)尼莫地平的生物利用度約為進口藥的1/3，原因正是晶型不同?！斑@就意味著，吃3片這種國產(chǎn)尼莫地平，才頂?shù)蒙?片進口尼莫地平的效果?！辈粌H如此，藥物晶型研究中心學(xué)術(shù)委員會主任委員、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究院副院長杜冠華教授透露，即便是同一種藥物，不同廠家生產(chǎn)或者同一廠家生產(chǎn)的不同批號的藥品，由于其藥物晶型未控制好，臨床療效也存在顯著差異。

據(jù)介紹，杜冠華所帶領(lǐng)的研究團隊曾經(jīng)就16家國內(nèi)企業(yè)的尼莫地平生物等效性進行評價，發(fā)現(xiàn)不同廠家該產(chǎn)品的最大血藥濃度參差不齊，最多相差可達5倍；對24家國產(chǎn)的羅紅霉素進行生物效應(yīng)分析顯示，不同廠家固體制劑的最大血藥濃度相差近1倍。“抗菌藥物的最大血藥濃度如果沒有達到最小抑菌濃度，非但殺不死細菌，低劑量長時間的使用反而會造成耐藥現(xiàn)象。藥物晶型的研究，就是要尋找到穩(wěn)定性最好、臨床療效最佳、安全性最高、最適合用于制備藥品的晶型狀態(tài)?！倍殴谌A說。

我國晶型藥物研究明顯滯后

杜冠華坦言，從1985版《中國藥典》開始收載第一個晶型藥物——棕櫚氯霉素起，5年后增加了第二個晶型藥物廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，15年后，2005年版《中國藥典》中仍然保持著這一數(shù)字。由此可見，在晶型藥物成為國際研究熱點，并迅速發(fā)展的年代，我國在此領(lǐng)域基本處于停滯狀態(tài)。

記者在翻閱藥典時發(fā)現(xiàn)，杜冠華所提及的廣譜驅(qū)蟲藥甲苯咪唑，共包括A、B、C三種晶型，其中，A型為無效晶型，B型會造成原料中有毒有害物質(zhì)超標(biāo)，而只有C型可以作為藥用晶型。由于A型和C型的混合晶型物質(zhì)很難純化分離，當(dāng)A型物質(zhì)超過30%時，其藥物臨床療效會急劇下降，因此，我國藥典就A型物質(zhì)量進行了限制，即原料藥中A型物質(zhì)不得超過10%。

呂揚坦言，并非目前我國藥典中收錄的藥物不存在晶型問題，比如公眾熟知的抗菌藥物阿莫西林、羅紅霉素，降壓藥物卡托普利，血管擴張藥物葛根素，抗驚厥和鎮(zhèn)痛藥物卡馬西平等，在歐美國家藥典上均標(biāo)注了對晶型的要求，而我國藥典甚至沒有指出這些藥品有多晶型現(xiàn)象，更不可能提出相關(guān)的晶型質(zhì)量控制要求。對晶型質(zhì)量控制的手段，我國也明顯滯后?！啊睹绹幍洹穼图兌群唾|(zhì)量控制的檢測方法中擴展了X射線衍射法，而我國藥典僅停留在了紅外光譜進行晶型定性或半定量的檢測方法?！?

軟硬件均需加強

“現(xiàn)階段我國晶型藥物研究絕大多數(shù)仍處于自發(fā)狀態(tài)?！倍殴谌A坦言，雖然我國在“十一五”期間已經(jīng)將藥物晶型作為關(guān)鍵技術(shù)立項研究，但目前我國僅有少數(shù)研究機構(gòu)從事晶型藥物研究，同時，掌握晶型藥物專業(yè)技術(shù)的科研人員更為稀缺，相關(guān)政策法規(guī)也有待完善。

據(jù)介紹，2007年7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)頒布《仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，同時，明確提出，由于不同晶型的原料藥只是物理特征不同，化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，因此可以簡化申請流程，只要求證實新晶型藥物的生物等效性、穩(wěn)定性等，即可獲得批準(zhǔn)。

“而在我國，《藥品管理法》和《藥品注冊管理辦法》還沒有針對晶型藥物進行分類管理的具體規(guī)定，而在藥品審評過程中，針對申請注冊的晶型藥物審評也要求不一，這主要是由于對晶型的科學(xué)認識不足造成的?！倍殴谌A說。

據(jù)介紹，自1985年以來，在我國申報藥物晶型相關(guān)專利共1182件，僅2005年~2009年，就申請專利714件。國外藥廠憑借藥物晶型申請專利，持續(xù)占領(lǐng)新藥市場。例如，全球年銷售量超過10億的藥物中，輝瑞公司的阿奇霉素已申領(lǐng)了18個晶型專利，涉及晶型物質(zhì)的制備工藝過程技術(shù)、鑒別和檢測分析技術(shù)、制劑技術(shù)等。

杜冠華建議，現(xiàn)階段我國在多晶型藥物的研發(fā)方面，首先要提高對晶型藥物研究的認識，提高我國晶型藥物研發(fā)水平；其次要完善和更新藥品審評標(biāo)準(zhǔn)，制定科學(xué)合理并有利于科技進步的管理政策；此外，要針對藥品生產(chǎn)企業(yè)制定關(guān)于晶型藥物研究和生產(chǎn)的一整套管理規(guī)定和指南；最后要重點加強和完善《中國藥典》中關(guān)于藥物晶型的檢測技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)，不僅要保證國產(chǎn)仿制藥品的療效，同時，還要依靠優(yōu)勢藥物晶型進軍全球新藥市場。

來源：健康報

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