沙格列汀：突破2型糖尿病治療障礙

　　不能遏制隨著糖尿病病程的進(jìn)展β細(xì)胞功能逐漸減退的趨勢，導(dǎo)致無法持久控制血糖；服藥時間有嚴(yán)格要求，需一天服用多次，患者對治療的依從性差；治療可導(dǎo)致與心臟缺血事件密切相關(guān)的低血糖發(fā)生——這是亞洲糖尿病學(xué)會副主席楊文英教授指出的糖尿病治療的三大障礙。最近，國家食品藥品監(jiān)管局批準(zhǔn)口服腸促胰素降糖藥沙格列汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療成人2型糖尿病，為突破上述治療障礙提供了有力支撐。

　　沙格列汀是一種高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑（內(nèi)源性腸促胰素），通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）水平，從而調(diào)節(jié)血糖。

　　進(jìn)餐后，GLP-1在腸道即時分泌，進(jìn)而刺激胰腺產(chǎn)生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態(tài)下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性。而服用DPP-4抑制劑可以使內(nèi)源性GLP-1水平升高3～4倍，可有效降低糖化血紅蛋白（HbA1c）和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風(fēng)險。

　　作用機(jī)理

　　單藥臨床研究

　　一項(xiàng)臨床Ⅲ期、多中心、雙盲、安慰劑對照研究，在飲食和運(yùn)動未能控制血糖的初治2型糖尿病患者中，評價了沙格列汀單藥治療的療效和安全性。篩選期HbA1c≥7%且≤10%的患者被納入主要治療隊(duì)列，HbA1c>10%且≤12%者進(jìn)入開放標(biāo)簽隊(duì)列，患者每日1次口服沙格列?。?.5mg、5mg、10mg），治療24周。

　　該研究共納入401名患者：安慰劑對照組95名；沙格列汀2.5mg治療組102名，5mg 治療組106名，10mg治療組98名。這些患者中有265人完成了24周治療。該研究的主要終點(diǎn)是沙格列汀治療24周后HbA1c自基線的變化。

　　研究結(jié)果表明，沙格列汀治療組患者最早于第4周即出現(xiàn)明顯的HbA1c水平降低。24周后，受試者的HbA1c水平為：沙格列汀2.5mg和5mg治療組分別降低了0.43%和0.46%；安慰劑對照組升高了0.19%。

　　24周后達(dá)到HbA1c<7%的患者比例：沙格列汀2.5mg和5mg治療組的患者分別為35%和38%；安慰劑對照組的患者為24%。

　　第24周，受試者平均空腹血糖（FPG）自基線的平均變化是：沙格列汀2.5mg和5mg治療組分別降低了15mg/dL和9mg/dL；安慰劑對照組升高了6mg/dL。

　　與安慰劑對照組相比，沙格列汀治療顯著降低了患者的餐后血糖（PPG）：沙格列汀2.5mg和5.0mg治療組分別降低了45mg/dL和43mg/dL；安慰劑對照組降低了6mg/dL。
　各治療組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率均相似，最常見的不良事件是上呼吸道感染（沙格列汀治療組和安慰劑對照組分別為8.8%和11.6%）、頭痛（分別為8.2%和7.4%）和尿路感染（分別為6.9%和4.2%）。

　　沙格列汀治療組有5.4%的患者報告出現(xiàn)低血糖癥，但無一被確認(rèn)為低血糖癥，也無體重增加或身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）升高的報告。

　　聯(lián)合治療研究

　　二甲雙胍通過降低肝葡萄糖合成并改善胰島素敏感性而調(diào)節(jié)血糖；沙格列汀則通過抑制DPP-4，延緩腸促胰島素的失活，促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放并減少餐后胰高血糖素釋放，以改善餐后β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)。兩種藥物聯(lián)合使用有更好的降糖療效，并有潛在的改善β細(xì)胞功能的作用，提高血糖達(dá)標(biāo)率。

　　美國圣安東尼奧健康科學(xué)中心的研究人員在二甲雙胍單藥治療不能控制血糖的患者中觀察加用沙格列汀2.5mg、5mg、10mg每日1次，治療24周的療效。結(jié)果顯示，加用沙格列汀治療的3個劑量組HbA1c水平分別降低了0.59%、0.69%和0.58%（加用安慰劑的患者則增加了0.13%），患者的FPG和PPG-AUC的降低程度也顯著大于安慰劑組。加用沙格列汀治療的患者HbA1c達(dá)標(biāo)比例顯著提高，均為安慰劑組的2倍以上。各治療組患者對藥物治療的耐受性良好，低血糖發(fā)生率和體重變化均與安慰劑組相似。

　　研究探討

　　北京大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科主任郭曉蕙教授認(rèn)為，沙格列汀全新的作用機(jī)制，提高了患者的血糖控制達(dá)標(biāo)率。研究表明，經(jīng)沙格列汀單藥或二甲雙胍聯(lián)合治療的患者，不論是餐后血糖、空腹血糖還是HbA1c都得到了全面有效的改善。同時，與現(xiàn)有的各種口服降糖藥治療相比，沙格列汀每天僅需服用一次，且一天當(dāng)中任何時候都可以服用，提高了患者的治療依從性。其另一個重要的優(yōu)勢是安全，研究中患者未發(fā)生低血糖或僅有很小的低血糖發(fā)生率。

　　相關(guān)鏈接

　　腸促胰素是攝食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的激素，它通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素來降低血糖。與其他單純促進(jìn)胰島素分泌的藥物不同，腸促胰素類降糖藥的作用呈葡萄糖依賴性，即僅在血糖升高的時候才“指揮”生產(chǎn)胰島素，因此其對胰島β細(xì)胞功能具有保護(hù)作用。多項(xiàng)國際研究表明，腸促胰素類降糖藥不僅能促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，降低血糖，還能減少β細(xì)胞的凋亡，從而延緩疾病進(jìn)程，有望從根本上遏制2型糖尿病的進(jìn)程。

　　當(dāng)前，基于腸促胰素作用機(jī)理的藥物有兩類。一類通過補(bǔ)充外源性腸促胰素的類似物，來增強(qiáng)糖尿病患者的腸促胰素以刺激β細(xì)胞分泌胰島素，被稱為外源性腸促胰素；另一類是二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑，稱為內(nèi)源性腸促胰素。DPP-4抑制劑是通過延長患者自身腸促胰素的作用時間，達(dá)到降糖的目的，且其副作用極小，用藥方便。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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