新藥研發(fā)：“從頭”加速不等于沖刺

上世紀(jì)80年代，量子化學(xué)理論在計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展帶動(dòng)下，不斷被完善和推廣，并與藥物化學(xué)衍生出一個(gè)重要的交叉學(xué)科——計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)（Computer-aid eddrugde sign,CADD）。

借助于CADD，人類可在實(shí)驗(yàn)前使用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)虛擬藥物與靶點(diǎn)結(jié)合的效果，這在一定程度上節(jié)省了昂貴的生物檢測(cè)費(fèi)用，也為針對(duì)大分子靶標(biāo)的藥物發(fā)現(xiàn)提供了更精準(zhǔn)的手段。如HIV-1蛋白酶（HIV-PR）抑制劑、抗SARS冠狀病毒候選藥物等，就源自虛擬篩選。

當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外同步研發(fā)已是大勢(shì)所趨，新藥創(chuàng)制的效率較量正在升級(jí)，如何善用本土資源、提高研發(fā)的投入/產(chǎn)出比為業(yè)界所持續(xù)關(guān)注。盡管CADD可從源頭上節(jié)省先導(dǎo)化合物篩選的時(shí)間，但也只有和產(chǎn)業(yè)實(shí)現(xiàn)完美對(duì)接后，才能體現(xiàn)出研發(fā)總體的高成效。

源頭創(chuàng)新后勁足

“我們（在申版權(quán)專利）的軟件擁有超過(guò)5000家用戶，所發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)面向國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)以及制藥企業(yè)，為我國(guó)‘重大新藥創(chuàng)制’專項(xiàng)提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐，提供候選的活性化合物?！痹?011年全國(guó)藥物化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議上，中科院上海藥物研究所副所長(zhǎng)蔣華良研究員就“計(jì)算藥物化學(xué)領(lǐng)域進(jìn)展”一題作了生動(dòng)詳實(shí)的學(xué)術(shù)報(bào)告。

蔣華良提到，由他們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的藥物設(shè)計(jì)軟件已在30多個(gè)國(guó)家和地區(qū)得到使用，同時(shí)，多項(xiàng)跨區(qū)域合作網(wǎng)絡(luò)正在形成并被推廣。如以小分子化合物為探針，通過(guò)化合物三維體結(jié)構(gòu)及藥物靶標(biāo)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)而預(yù)測(cè)藥物潛在作用靶標(biāo)等相關(guān)軟件，在靶標(biāo)及信號(hào)調(diào)控通路的識(shí)別和確證的應(yīng)用中被證實(shí)卓有成效。

從“八五”計(jì)劃開(kāi)始，我國(guó)在CADD研究領(lǐng)域的硬件、軟件和人才建設(shè)上加大投入，至今已取得多項(xiàng)喜人成績(jī)。上世紀(jì)90年代后期，上海藥物研究所運(yùn)用相關(guān)軟件，針對(duì)酪氨酸激酶、鉀離子通道、COX-2和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）等20余種靶標(biāo)分子進(jìn)行篩選，得到了MMP抑制劑、鉀離子通道阻滯劑等多個(gè)高活性先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

值得一提的是，靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和藥物發(fā)現(xiàn)原屬上游的兩個(gè)不同階段，計(jì)算機(jī)輔助軟件的介入可實(shí)現(xiàn)二者的一體化。以LigBuilder軟件為例，為了驗(yàn)證其最新版本能否設(shè)計(jì)出新的化合物，研發(fā)者選取了環(huán)孢素的其中一個(gè)靶點(diǎn)，先后進(jìn)行先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)、合成與優(yōu)化，最后這個(gè)產(chǎn)物被成功改造成一個(gè)丙肝類候選藥物。

據(jù)介紹，LigBuilder是由我國(guó)自主開(kāi)發(fā)的一個(gè)從頭藥物設(shè)計(jì)軟件，該軟件目前在全球擁有1000多個(gè)用戶，未來(lái)新藥研發(fā)將有望借助此類設(shè)計(jì)軟件攀至新的高峰。

獨(dú)力難撐大船

隨著研發(fā)周期的延長(zhǎng)、投資風(fēng)險(xiǎn)的加大，人們?cè)俨豢赡芷诖乱粋€(gè)“重磅炸彈”會(huì)像青霉素那樣是碰巧“碰”出來(lái)的。而計(jì)算機(jī)應(yīng)用技術(shù)的突飛猛進(jìn)，無(wú)疑為藥物發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了一條捷徑，基于CADD的活性化合物篩選技術(shù)在過(guò)去30年間實(shí)現(xiàn)了飛躍式發(fā)展。

從上世紀(jì)90年代起，CADD開(kāi)始得到廣泛應(yīng)用，當(dāng)時(shí)國(guó)外各大制藥公司競(jìng)相投資于CADD，不但開(kāi)發(fā)出了潛在的產(chǎn)品，也大大促進(jìn)了CADD及其軟件的發(fā)展。自此，計(jì)算機(jī)藥物篩選技術(shù)進(jìn)入快速上升的階段，特別是高通量虛擬篩選（HTVS）技術(shù)出現(xiàn)后，先導(dǎo)化合物的命中率被提高將近2000倍。

記者了解到，藥物靶標(biāo)識(shí)別及分子設(shè)計(jì)作為“上游中的上游”，涉及相關(guān)學(xué)科的方法學(xué)新思路明顯更密集，其對(duì)自身的發(fā)展方向也有著相對(duì)明確的定位。該領(lǐng)域強(qiáng)調(diào)對(duì)多學(xué)科前沿技術(shù)的綜合吸收，以及向跨地域、多機(jī)構(gòu)合作的轉(zhuǎn)變，體現(xiàn)出學(xué)術(shù)界在加快技術(shù)創(chuàng)新、提高研發(fā)效率上已達(dá)成基本共識(shí)。盡管目前新藥研發(fā)效率正逐年下降，但這些高新科技的涌現(xiàn)，是否預(yù)示我們即將走向一個(gè)研發(fā)突圍的光輝時(shí)代？

對(duì)此，華東理工大學(xué)藥學(xué)院教授李洪林認(rèn)為，不能單從上游某個(gè)環(huán)節(jié)的進(jìn)展去丈量整個(gè)新藥研發(fā)的總體成效?！艾F(xiàn)在人們往往存在一個(gè)誤區(qū)，認(rèn)為CADD的發(fā)展勢(shì)頭這么好，就肯定能開(kāi)發(fā)出新藥來(lái)。事實(shí)上，新藥研發(fā)需要的是各環(huán)節(jié)的緊密銜接和配合，而不僅僅是單個(gè)或幾個(gè)先進(jìn)技術(shù)在起決定性作用?！?

李洪林告訴記者，CADD是一種針對(duì)靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的輔助性技術(shù)，它可以做到從數(shù)據(jù)庫(kù)中精選出候選化合物，減少相關(guān)生物測(cè)試和改造的時(shí)間及費(fèi)用，但藥物研發(fā)還涉及多層次的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，后者在技術(shù)上能否縮減周期、提高效率，以及資金投入的具體情況，則不是計(jì)算機(jī)方法或技術(shù)所能解決的。

這意味著，企業(yè)如何更好地從上游手中接過(guò)傳遞棒將成關(guān)鍵。于企業(yè)而言，目前比較好的做法是：設(shè)立新藥研發(fā)專項(xiàng)基金，同時(shí)依托研發(fā)管理部門和人才資源，加強(qiáng)內(nèi)部研發(fā)流程平臺(tái)一體化管理。當(dāng)這些有市場(chǎng)潛力的科技成果得到高效消化時(shí)，新藥創(chuàng)制才真正勝利在望。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：黃靜芝

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