腦靶向前藥物解鎖血腦屏障治療迷霧

血腦屏障（Blood brain barrier,BBB的存在，使得腦部疾病的給藥治療仍是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一大難題，至今缺乏有效藥物。

透過(guò)BBB

血腦屏障是血液與腦組織的一種特殊屏障，能限制物質(zhì)在血液和腦組織之間的自由交換，對(duì)于保持腦組織周?chē)瘜W(xué)環(huán)境的穩(wěn)定和防止血液中有害物質(zhì)侵入腦內(nèi)具有重要意義?！暗@也導(dǎo)致100%的大分子藥物以及98%的小分子藥物很難在腦內(nèi)呈現(xiàn)出有效濃度與臨床效果，從而達(dá)到對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的治療作用。”對(duì)此問(wèn)題研究多年的中國(guó)藥學(xué)會(huì)藥物化學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員、四川大學(xué)華西藥學(xué)院吳勇教授指出。

藥物分子BBB透過(guò)率受多種因素影響。由于血中溶質(zhì)必須通過(guò)構(gòu)成BBB的腦毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞才能到腦組織，而內(nèi)皮細(xì)胞膜是以類(lèi)脂為基架的雙分子層的膜結(jié)構(gòu)，具有親脂性，脂溶性物質(zhì)容易通過(guò)。另外，帶正電荷或負(fù)電荷的溶質(zhì)，溶于水時(shí)即與水分子中的氧原子形成氫鍵。一般情況下，溶質(zhì)所帶電荷越多形成氫鍵的能力越強(qiáng)，水溶性也越強(qiáng)，因此通過(guò)脂溶性的BBB的能力也不斷下降。

與眾所周知的蛋白質(zhì)難以通過(guò)BBB不同，藥物分子的分子量的因素目前尚未研究清晰。研究顯示，藥物的分子量達(dá)到400~600道爾頓（Da）時(shí)透過(guò)BBB的能力會(huì)大大降低?？墒悄壳胺肿恿繉?duì)藥物分子透過(guò)BBB的具體影響尚不清楚，因?yàn)槿杂写罅糠肿恿砍^(guò)500Da的藥物分子能夠有效透過(guò)BBB進(jìn)入腦部。

另一個(gè)影響藥物分子BBB透過(guò)率的因素是載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。在腦內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞上有很多內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，它們負(fù)責(zé)從周?chē)h(huán)系統(tǒng)中吸收一些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，通過(guò)BBB中的特異性載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)入腦內(nèi)。吳勇指出，目前存在的問(wèn)題是，大多數(shù)載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)都是雙向的，該類(lèi)前藥通過(guò)載體介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入腦中后，還有可能被再次外排至血液中。

“鎖定”設(shè)計(jì)

同時(shí)兼任四川川大華西制藥有限公司總經(jīng)理的吳勇在論壇上介紹了其研究小組對(duì)具有鎖定功能的載體轉(zhuǎn)運(yùn)類(lèi)前藥的設(shè)計(jì)思想。

作為保持腦功能的必需物質(zhì)，葡萄糖通過(guò)特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)——Na+非依賴(lài)性轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)GLUT1透過(guò)BBB，GLUT1轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)能力被認(rèn)為是最大的。但BBB上的LGUT1是一類(lèi)雙向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)載體，該類(lèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體，既可使葡萄糖從血液轉(zhuǎn)運(yùn)至腦，也可使腦內(nèi)的葡萄糖外排至血液，并以此來(lái)保持葡萄糖在腦中水平的恒定。同樣由于上述原因，被葡糖化的藥物分子也極有可能存在此類(lèi)問(wèn)題，即已經(jīng)進(jìn)入血腦屏障的偶聯(lián)物又被外排至血液中，從而降低了其腦靶向性。可以設(shè)想，假如能夠使得這些偶聯(lián)物分子進(jìn)入CNS后被“鎖定”在腦內(nèi)，而不被外排至血液，那么腦內(nèi)藥物濃度將會(huì)極大增加，進(jìn)而顯示出更好的治療效果。

其實(shí)，早在上世紀(jì)80年代初，為解決腦靶向藥物進(jìn)入腦后又自由擴(kuò)散出中樞的問(wèn)題，就有學(xué)者提出了二氫吡啶類(lèi)腦靶向藥物傳遞系統(tǒng)。經(jīng)其修飾的前藥分子，進(jìn)入中樞后分子中的二氫吡啶部分被中樞豐富的NAD+_NADH輔酶系統(tǒng)氧化成親水性的吡啶季銨鹽，使得偶聯(lián)物的極性大幅增加，無(wú)法再次透過(guò)BBB進(jìn)入血液中，從而被“鎖定”在腦內(nèi)。不過(guò)，該系統(tǒng)的缺陷是在空氣中不穩(wěn)定。

進(jìn)而有研究者提出硫安素類(lèi)腦靶向藥物傳遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)是基于維生素B1母核基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)的，它在腦內(nèi)形成季銨鹽的過(guò)程是由于還原型谷胱甘肽以及NADH+呼吸鏈共同介導(dǎo)的生物還原過(guò)程。該結(jié)構(gòu)在空氣中穩(wěn)定，但藥物與該配體形成的偶聯(lián)物僅僅是依靠脂溶性好，單一地靠自由擴(kuò)散進(jìn)入血腦屏障，其轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入中樞的效率不及GLUT1對(duì)葡萄糖偶聯(lián)物的轉(zhuǎn)運(yùn)。

為此，課題組提出，理想的腦靶向載體應(yīng)該具有使藥物獲得較高的轉(zhuǎn)運(yùn)效率及單向轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)。據(jù)吳勇介紹，結(jié)合已有研究成果，其研究以右旋萘普生為模型藥物，設(shè)計(jì)并合成了含有3個(gè)不同取代基團(tuán)的具有“鎖定”功能的GLUT1高親和力腦靶向葡萄糖-TDS-萘普生三元偶聯(lián)物前藥la-lc。

該前藥分子中的6位葡萄糖殘基能高效識(shí)別腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面的特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白GLUT1，可使得其迅速地轉(zhuǎn)運(yùn)透過(guò)BBB。在CNS內(nèi)，前藥分子中的TDS部分經(jīng)由還原型谷胱甘肽還原后環(huán)合成噻唑環(huán)的季銨鹽形式，水溶性增大，由于GLUT1只能轉(zhuǎn)運(yùn)分子脂溶性較大的葡萄糖偶聯(lián)物，經(jīng)過(guò)這樣的化學(xué)變化后，該前藥既無(wú)法經(jīng)過(guò)BBB上的GLUT1蛋白通道被逆轉(zhuǎn)運(yùn)至血液中，也不能以自由擴(kuò)散的方式出腦，從而被“鎖定”在腦內(nèi)，有效提高其腦靶向性。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：李蘊(yùn)明

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