近年多肽藥物合成技術“樹上開花”

目前，多肽藥物因具有藥用劑量小、副作用低、易于進入應用等特點，已經(jīng)廣泛應用于臨床。同時，多肽藥物生產(chǎn)排放廢物少，也令制藥企業(yè)更多地投入到這一綠色領域。事實上，因多肽藥物的較好應用前景，其已成為藥物化學研發(fā)的重點之一。

近年來，針對蛋白質(zhì)、多肽類藥物傳遞釋放體系的各種研究急劇增多。通過對肽分子進行修飾，改變結構或引入非肽結構，不僅可以降低毒素作用，還能突破多肽藥物合成難題，可謂“樹上開花”，出奇制勝。

“隨著科學技術的飛速發(fā)展，內(nèi)源性多肽、蛋白結構與功能將不斷得到闡明，會有更多的活性肽直接或經(jīng)結構改造被賦予更優(yōu)良的藥學特性而開發(fā)為新藥?！碧m州大學基礎醫(yī)學院王銳博士在日前舉辦的全國藥物化學學術會議上向記者表示，化學、生物、高分子材料、制劑技術等多學科之間的交融將產(chǎn)生更多、更先進的新思路、新技術、新方法，為肽類藥物的發(fā)展提供廣闊的前景。

研發(fā)成效卓越

隨著人類基因組計劃的完成、科學技術的突飛猛進、蛋白質(zhì)組學以及其他組學研究的廣泛開展，人類對自身的認識越來越深入，對于體內(nèi)多肽、蛋白質(zhì)功能的了解也越來越透徹。

據(jù)了解，存在于體內(nèi)的信號分子有相當數(shù)量是肽和蛋白質(zhì)，許多疾病的發(fā)生、發(fā)展均與這些物質(zhì)的失衡有關。因此，源于生物體本身的蛋白質(zhì)、多肽類藥物日益受到重視，它們被稱為內(nèi)源性活性肽或蛋白質(zhì)。由于生物活性肽在體內(nèi)含量極少而效應極強，分布廣泛，因而為多種藥物研發(fā)提供了天然先導化合物。

生物活性肽的另一重要來源是外源性肽，尤其是源于動物的肽類毒素和抗生素，如蜂毒、蛇毒、蛙毒、芋螺毒素等。其生理效應強，作用廣泛，在藥物研發(fā)中已經(jīng)引起極大關注，特別是在鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域，不乏已經(jīng)開發(fā)為藥物的先例。

內(nèi)源性和外源性生物活性肽為肽類藥物研發(fā)提供了巨大的天然活性肽庫，盡管它們可直接開發(fā)為藥物，但由于其固有特性，往往需要經(jīng)過化學修飾，賦予其適合藥物開發(fā)的特性，才能開發(fā)為有價值的藥物。軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所劉克良博士指出，以內(nèi)源性或外源性生物活性肽為先導是新藥研發(fā)的捷徑之一，給藥學研究人員提供了廣闊的用武之地。

據(jù)悉，在催產(chǎn)素和加壓素的合成、固相合成方法、神經(jīng)肽的研究等多肽研究多次獲得諾貝爾化學獎后，我國老一輩科學家也在多肽科學研究上取得了令世人矚目的成就，如結晶牛胰島素的人工合成。有數(shù)據(jù)顯示，近20年來，已上市的肽類藥物至少有100多種，臨床研究有600余項。

“多肽作為人體必不可少的生命活動調(diào)節(jié)因子，其角色從神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)展到生長因子，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的激素，也是免疫系統(tǒng)的信使，作用廣泛而復雜，在體內(nèi)調(diào)節(jié)多種多樣的生理功能?！苯?0年一直從事多肽藥物化學與多肽藥物、手性藥物研究的王銳表示，肽類藥物有其自身的優(yōu)點和缺點。其優(yōu)點在于：肽類藥物多數(shù)源于內(nèi)源性肽或其他天然肽，因此，其結構清楚，作用機制明確；與多數(shù)一般有機小分子藥物相比，肽類藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低、代謝終產(chǎn)物為氨基酸等突出特點；與蛋白類相比，較小的肽幾乎沒有免疫原性；可化學合成，產(chǎn)品純度高，質(zhì)量可控。其缺點在于：易降解、半衰期較短；生物利用度差；大多不能口服，一般為注射劑，需要研發(fā)適當?shù)慕o藥方式；大規(guī)模合成、分離純化難度大；大肽具有免疫原性。

“針對多肽藥物的缺點進行改造的結構修飾已經(jīng)是多肽藥物研究的重中之重。”王銳如是說。

結構修飾

王銳向記者介紹，在國家自然科學基金和重大新藥創(chuàng)制專項的支持下，他的研究室通過著重研究人體重要的內(nèi)源性多肽與自主設計的多肽分子，開展非天然氨基酸的手性合成，以克服現(xiàn)有多肽藥物化學修飾的方法相對單一、修飾結構單元有限等問題；此外，引入非天然氨基酸，提高多肽藥物的穩(wěn)定性；采用“陰陽”平衡策略，提高多肽藥物通透血腦屏障的能力；依據(jù)作用機制，設計新型多肽藥物以降低毒副作用。目前，已經(jīng)成功利用計算機輔助技術合理設計多肽候選藥物，并獲得國家多項專利。

據(jù)悉，王銳的研究室近年來屢創(chuàng)佳績，其在多肽生化和手性藥物領域的研究進展包括：對抗癌藥物進行AMD類似物的全新設計、化學全合成、與DNA結合活性和構效關系研究；研究了新皮啡肽類似物及其自旋標記衍生物和孤兒受體的天然配基孤啡肽的構效關系；進行了DNA結合蛋白結構域：鋅指及其突變體的合成及與寡聚核苷酸結合能力的研究；將穩(wěn)定的氮氧自由基標記肽類藥物血管緊張素Ⅱ，建立了一種使生物活性肽帶上自旋標記的簡便方法，用于研究肽類藥物與受體間的相互作用及自由基對肽類藥物生理活性的影響；為解決許多手性藥物合成中的難題，開發(fā)了一個構筑手性季碳的新方法；研究了手性催化劑作用下二乙基鋅對醛等。

“在肽類似物的結構設計中，針對易酶解位點的氨基酸進行結構修飾，往往也可以增加其穩(wěn)定性。”劉克良也在大會上展示了他的團隊的研究成果：通過人為設計的非天然序列HIV融合抑制劑，以3D結構為起點，而與天然配基序列無關，進行抗HIV融合肽設計，破除HIV融合包膜形成，可以從早期介入對HIV病毒的控制；采用甜菜堿對模型肽GRRT和T20的N-末端進行修飾，以增加難溶性多肽的水溶性且抑制肽的聚集。

“從肽類藥物本身的分子結構進行改選，是改變其藥理活性和成藥性的根本?！眲⒖肆贾赋?，越來越多的肽類藥物具有多重修飾的結構特征，因此，化學修飾已經(jīng)成為多肽藥物研發(fā)的重要內(nèi)容，新的修飾理念進展值得關注。劉克良認為，科研人員可以根據(jù)肽類藥物的這些特點，進行結構設計和化學修飾，充分發(fā)揮其優(yōu)點，克服或避免其缺點，針對相應的適應證，達到研發(fā)的預期目標。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：王海洋

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