各制藥企業(yè)的合成左氧氟沙星新方法

浙江東亞藥業(yè)的周盛峰等人提出的中國(guó)發(fā)明專利“左氧氟沙星的新縮哌合成方法”，專利號(hào)：201010040065，于2010年7月7日公開。該發(fā)明提供了一種左氧氟沙星的新縮哌合成方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。它解決了現(xiàn)有的左氧氟沙星縮哌反應(yīng)需要高沸點(diǎn)的溶劑做反應(yīng)溶劑，且極性溶劑氣味較大，刺激性較強(qiáng)，對(duì)環(huán)境和人們的健康具有較大危害的問題。該合成方法包括以下步驟：在左氧氟羧酸中加入N-甲基哌嗪進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)后濃縮回收N-甲基哌嗪得到殘留物；殘留物加水，然后用堿調(diào)至中性過濾后得到左氧氟沙星粗品。

★山東省藥品檢驗(yàn)所的王維劍等人提出的中國(guó)發(fā)明專利“去羧基左氧氟沙星的制備方法”，專利號(hào)：201110030766，于2011年6月15日公開。該發(fā)明涉及左氧氟沙星技術(shù)領(lǐng)域一種去羧基左氧氟沙星的制備方法。將左氧氟沙星和1mol/L的鹽酸按0.03mol:1000ml的比例混合，60～80℃攪拌溶解，120℃、0.3Mpa條件下反應(yīng)50h得到反應(yīng)溶液，反應(yīng)溶液蒸干，對(duì)殘?jiān)M(jìn)行重結(jié)晶，重結(jié)晶的溶劑選用乙醇與丙酮體積比為2:1的混合溶劑，得去羧基左氧氟沙星。試劑的選用便于后續(xù)的分離工作，選用特定的反應(yīng)溫度、壓力和時(shí)間，提高去羧基左氧氟沙星的轉(zhuǎn)化率，減少雜質(zhì)的生成；該發(fā)明反應(yīng)步驟少，產(chǎn)率高，易于制備，可極大地降低去羧基左氧氟沙星對(duì)照品的成本；經(jīng)乙醇與丙酮摩爾比為2:1的混合溶劑重結(jié)晶，純度可達(dá)99.5％。

★浙江京新藥業(yè)的張永塘等人提出的中國(guó)發(fā)明專利“左氧氟沙星半水物的制備工藝”，專利號(hào)：201010118566，于2010年7月21日公開。該發(fā)明公開了一種左氧氟沙星半水物的制備工藝。現(xiàn)有的一種方法采用極性太弱或極性太強(qiáng)的有機(jī)溶劑來結(jié)晶純化左氧氟沙星粗品，不利于左氧氟沙星半水化合物成品質(zhì)量與收率的提高。該發(fā)明通過左氧氟羧酸與N-甲基哌嗪發(fā)生縮哌反應(yīng)生成左氧氟沙星粗品，再將左氧氟沙星粗品溶解于由單一或復(fù)合的乙二醇單烷基醚同系物HO-CH2CH2-OR和水組成的混合溶劑中，然后經(jīng)后處理制得針狀左氧氟沙星半水物。該發(fā)明所用溶劑的極性適中，不僅使制得的左氧氟沙星半水物收率與乙醇工藝相當(dāng)；而且在真空度相同時(shí)，該發(fā)明的左氧氟沙星半水物濕品較乙醇工藝的濕品干燥溫度更低、干燥時(shí)間更短。

★誠(chéng)達(dá)藥業(yè)的王喆等人提出的中國(guó)發(fā)明專利“左旋氧氟沙星的制備方法”，專利號(hào)：200910102239，于2010年3月3日公開。該方法公開了一種左旋氧氟沙星的制備方法。它是以四氟苯甲酰氯為原料經(jīng)合成法制成S-9,10-二氟-2,3-二氫-3-甲基-7-氧-7H-吡啶并［1,2,3-de］-［1,4］-苯并噁嗪-6-羧酸，再和堿在有機(jī)溶劑中反應(yīng)得到左旋氧氟沙星。該發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是用四氟苯甲酰氯和S-3-2-R1-2-R2-4-甲基唑烷基丙烯酸酯反應(yīng)，在后處理的同時(shí)直接水解，然后閉環(huán)，減少了反應(yīng)步驟，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率達(dá)到85~90％。在制備中加入了有機(jī)或無機(jī)堿，減少了甲基哌嗪的投料量，降低了反應(yīng)成本且有良好的回收率。

★山東省藥品檢驗(yàn)所的李濤等人提出的中國(guó)發(fā)明專利“左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法”，專利號(hào)：201110030762，于2011年5月25日公開。該發(fā)明涉及一種左氧氟沙星-N-氧化物的制備方法。將左氧氟沙星和0.1mol/L的鹽酸溶液0.03mol:500ml比例混合，80～100℃溶解；60～80℃分3次加入質(zhì)量濃度為30％的雙氧水溶液100ml，每次反應(yīng)3～5h，得反應(yīng)溶液；將反應(yīng)溶液蒸干，殘?jiān)亟Y(jié)晶。原料的選用便于后續(xù)的分離工作；通過雙氧水溶液的分步加入，控制反應(yīng)的進(jìn)度，減少副產(chǎn)物的生成，提高左氧氟沙星-N-氧化物的轉(zhuǎn)化率，減少雜質(zhì)的生成；產(chǎn)率為88.7％，產(chǎn)品純度可達(dá)99.5％以上。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：張倫

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