阻斷疼痛：制藥行業(yè)發(fā)展的持續(xù)挑戰(zhàn)

疼痛是一種常見(jiàn)但卻復(fù)雜的臨床問(wèn)題，而且仍然是一個(gè)醫(yī)療需求尚未得到滿足的領(lǐng)域。而且，許多新的問(wèn)題還在涌現(xiàn)。在Visiongain公司最近于倫敦召開(kāi)的疼痛管理年度會(huì)議上，臨床醫(yī)師和行業(yè)專家討論了這一領(lǐng)域所面臨的新挑戰(zhàn)。

有研究人員認(rèn)為，雖然近年來(lái)對(duì)疼痛機(jī)制的認(rèn)識(shí)有了很大改善（其中包括對(duì)潛在藥靶的識(shí)別），但將新藥推向市場(chǎng)的速度與這種改善進(jìn)程并不匹配。

RaminRaouf是倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院和輝瑞之間的疼痛研究協(xié)調(diào)主管。與輝瑞的項(xiàng)目于去年推出，它是面向疼痛研究的一個(gè)開(kāi)放式創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室，將雙方的科學(xué)家匯集到一起，在倫敦大學(xué)沃爾夫森老年疾病中心開(kāi)展工作。

在這次會(huì)議上，Raouf表示，對(duì)疼痛的治療有幾個(gè)潛在的開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略。首先，可以改善現(xiàn)有藥物的劑型或配方。目前的藥物可以進(jìn)行適當(dāng)改進(jìn)，以提高它們的療效或減少副作用。新藥可以在現(xiàn)有的治療類別框架下開(kāi)發(fā)，比如，輝瑞研發(fā)的用來(lái)治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物L(fēng)yrica（pregabalin）與加巴噴丁（gabapentin）相類似，它就是一個(gè)很好的例子。最后，制藥公司可以根據(jù)新治療靶點(diǎn)，嘗試開(kāi)發(fā)創(chuàng)新性藥物，而這正是輝瑞與倫敦大學(xué)開(kāi)展合作的動(dòng)機(jī)所在。

歐洲遇阻

慢性疼痛包括神經(jīng)病理性疼痛、纖維肌痛和骨關(guān)節(jié)炎疼痛，它給制藥行業(yè)帶來(lái)了巨大但卻復(fù)雜的市場(chǎng)機(jī)遇。倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)教授AnisurRahman談到了對(duì)慢性骨骼肌疼痛進(jìn)行管理的做法。而在西方國(guó)家和其他地方，1/3的人受到這種疼痛的折磨。

在這些病例中，仍然存在診斷爭(zhēng)議的纖維肌痛占據(jù)了較大比例。直到不久前，纖維肌痛并不是一種被認(rèn)可的病癥，一些醫(yī)生認(rèn)為它只是一種包羅萬(wàn)象的癥狀，難以診斷疼痛。

然而，纖維肌痛現(xiàn)在得到了更加廣泛的認(rèn)識(shí)。它的特點(diǎn)是慢性廣泛性疼痛，人體19個(gè)特定點(diǎn)位有11個(gè)存在壓痛。后者的存在有助于醫(yī)生作出明確診斷，也可以將相應(yīng)的患者納入臨床試驗(yàn)中。

制藥公司之所以對(duì)這一病癥感興趣，是因?yàn)樗绊懼?%的人口，并且是一種長(zhǎng)期性疾病。不過(guò)，纖維肌痛很難治療，在一項(xiàng)研究中，85%的患者在治療4年之后仍然出現(xiàn)這種病癥。2007年，Lyrica獲得FDA批準(zhǔn)，作為有史以來(lái)第一只獲準(zhǔn)用來(lái)治療纖維肌痛的藥物。緊隨其后的是禮來(lái)開(kāi)發(fā)的Cymbalta（duloxetine），1年之后，該藥也獲得批準(zhǔn)。Forest公司開(kāi)發(fā)的Savella（milnacipran）也于2009年在美國(guó)獲批上市。

令人驚訝的是，雖然這些藥物都已在美國(guó)獲批，但它們卻被歐洲監(jiān)管機(jī)構(gòu)EMA（歐洲藥品管理局）拒絕。2009年4月，輝瑞向EMA提交了Lyrica上市申請(qǐng)，但兩次都被拒絕。第二年，EMA也拒絕了禮來(lái)和勃林格殷格翰提交的Cymbalta上市申請(qǐng)。

EMA之所以對(duì)這些藥物的審批持保守態(tài)度，主要源于對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的高要求。

Rahman教授表示，纖維肌痛試驗(yàn)存在一些缺點(diǎn)，比如跟蹤時(shí)間太短，由于副作用導(dǎo)致患者中途退出的比例過(guò)高。

在未來(lái)的試驗(yàn)中，更多人參與研究也許有助于識(shí)別出那些對(duì)藥物治療更可能作出反應(yīng)的患者。

神經(jīng)病理性疼痛看點(diǎn)

英國(guó)國(guó)民保健服務(wù)（NHS）顧問(wèn)、麻醉劑高級(jí)講師MichaelSerpell談到了神經(jīng)病理性疼痛的作用機(jī)理，把重點(diǎn)放在了痛性糖尿病神經(jīng)病變（PDN）上。因?yàn)镻DN影響到了高達(dá)25%的糖尿病患者，并且使得他們有15%的截肢幾率。對(duì)PDN的治療目標(biāo)包括鎮(zhèn)痛以及改善身體活動(dòng)能力、情緒、睡眠、副作用和協(xié)調(diào)性。

這一領(lǐng)域正在開(kāi)發(fā)的其他新藥包括Grunenthal公司的Versatis——這是一種利多卡因凝膠石膏，可以針對(duì)帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）使用12~24個(gè)小時(shí)，以及辣椒素透皮貼劑Qutenza，它可以長(zhǎng)時(shí)間緩解PHN。

在“糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)”中，針對(duì)PDN，嚴(yán)格的血糖控制已經(jīng)表明可以減少疼痛。糖尿病是一種代謝性疾病，這意味著，糖尿病有著許多不同的治療目標(biāo)和作用機(jī)制，這種情況也促成了一些新藥的使用，比如醛糖還原酶抑制劑（ARIs）。與老藥相比，新的ARIs有著較低的毒性特征，神經(jīng)滲透性得到了改善，它們包括菲達(dá)司他（fidarestat）、依帕司他（EPalrestat）和雷尼司他（ranirestat）。此外，還有苯磷硫胺（一種脂溶性硫胺素衍生物），它可以抑制與氧化應(yīng)激（OS）有關(guān)的3個(gè)途徑，并且已在臨床試驗(yàn)中顯示出了治療益處。與此同時(shí)，&alPHa;-硫辛酸是一種抗氧化劑，它可以減少神經(jīng)血管缺氧，在臨床試驗(yàn)中似乎也有著不錯(cuò)的前景。

酶替代療法也有望在這一治療領(lǐng)域發(fā)揮作用。C肽替代是一種很有前途的新療法，它有助于調(diào)節(jié)Ⅰ型糖尿病的基本代謝過(guò)程，可以預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)軸索變性，也存在著神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)替代療法的可能性。今年6月，美國(guó)生物科技公司Cebix開(kāi)始對(duì)其C肽替代治療藥物Ersatta進(jìn)行進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

被暫停的試驗(yàn)

對(duì)于疼痛治療，一種新的生物制藥產(chǎn)品http://pdgy.71zs.com/可能代表著一個(gè)重大突破。神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）在疼痛中扮演著重要角色，因?yàn)樗股窠?jīng)細(xì)胞變得敏感，并引發(fā)疼痛信號(hào)。新的單克隆抗體則可以抑制NGF，它將是幾十年來(lái)治療疼痛的第一類新藥。

輝瑞以其處于Ⅲ期試驗(yàn)階段的候選藥物tanezumab（PF-4383119）領(lǐng)先于同行，臨床前研究表明，這種分子化合物的療效等于或者高于阿片類藥物或NSAIDs。但在2010年6月，參與第三階段骨關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)的一些患者遭遇了嚴(yán)重的關(guān)節(jié)損傷，其中16個(gè)人需要?jiǎng)邮中g(shù)進(jìn)行治療。FDA對(duì)此作出了反應(yīng)，暫停輝瑞的試驗(yàn)工作。此舉影響到了其他正在進(jìn)行中的抗NGF試驗(yàn)。介入這一領(lǐng)域的其他制藥公司包括賽諾菲、Regeneron（SAR164877，處于Ⅱ期試驗(yàn)階段）、強(qiáng)生、安進(jìn)（Fulranumab，處于Ⅱ期試驗(yàn)階段）、阿斯利康（Medi-578）和雅培（ABT-110）。

英國(guó)諾丁漢大學(xué)疼痛中心關(guān)節(jié)炎研究主任DavidWalsh教授表示，這類藥物是非常重要的，他特別提到了強(qiáng)生對(duì)患有中度至嚴(yán)重OA的患者使用fulranumab的試驗(yàn)。與其他抗NGF試驗(yàn)一樣，強(qiáng)生所做的試驗(yàn)?zāi)壳耙蔡幱谕ｎD狀態(tài)，但Walsh希望試驗(yàn)工作能夠得到恢復(fù)。

他說(shuō)：“對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的NGF進(jìn)行阻斷的臨床試驗(yàn)是很有意義的，自從關(guān)節(jié)置換術(shù)發(fā)明以來(lái)，我們還沒(méi)有見(jiàn)過(guò)這樣的試驗(yàn)，雖然其副作用難以克服，但總歸還是有治療意義的?！盬alsh還探討了關(guān)節(jié)炎疼痛的藥理控制。他發(fā)現(xiàn)，對(duì)關(guān)節(jié)炎疼痛機(jī)制和模式的深入了解可能會(huì)帶來(lái)更好的藥物。

藥物治療以外

藥物并不是緩解疼痛的唯一方法。健贊公司細(xì)胞治療及再生醫(yī)學(xué)小組全球醫(yī)療主任SvenKili就此談到了他們研發(fā)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品Synvisc/Synvisc-One?；菏沟藐P(guān)節(jié)具有獨(dú)特性，而正是透明質(zhì)酸將彈性和粘性結(jié)合在一起，這是滑液的一個(gè)標(biāo)志。

粘彈性補(bǔ)充療法（viscosupplementation）也就是注射Synvisc/Synvisc-One）是針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎中滑液的一種替代療法。它可以使關(guān)節(jié)的流變環(huán)境恢復(fù)正常，保護(hù)細(xì)胞和組織，恢復(fù)滑液的動(dòng)態(tài)平衡，適合局部應(yīng)用。這種做法可以減少疼痛，提高患者的活動(dòng)能力。研究表明，Synvisc可以長(zhǎng)期緩解膝部骨關(guān)節(jié)炎的疼痛（時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月），改善膝關(guān)節(jié)的功能。

來(lái)源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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