2012藥市展望：在傳統(tǒng)領域尋求突破

目前，全球制藥業(yè)還沒有擺脫困境，而且也沒有人能預見行業(yè)獲利的“黃金時期”何時到來。在經(jīng)歷了裁減人員、關閉研發(fā)機構的經(jīng)歷之后，大型制藥公司也開始認識到并開始強化內部整合，重新回到自己擅長的領域，或把希望寄托于新的研發(fā)模式及新的治療領域。美國商業(yè)銀行Morgan Joseph Tri Artisan高級副總裁和高級生物技術分析師Raghuram Selvaraju說：“我認為，過去幾年中，制藥行業(yè)通過兼并收購已完成了集中的過程，人們現(xiàn)在開始把目光集中到藥物開發(fā)的可行性項目上?！?

新藥研發(fā)還在繼續(xù)，從競爭日趨激烈的丙型肝炎領域到個體化癌癥治療，從傳統(tǒng)的熱門領域如高脂血癥到日益難纏的超級細菌，從長效/速效糖尿病藥物的開發(fā)到罕見病的研究，都越來越受重視，每一個領域都不缺乏孜孜以求的追逐者。

本文就分別對各個領域的藥物研發(fā)進行預測和展望，或許可以從中看出制藥市場的動向與趨勢。

丙肝藥物：從蛋白酶到核苷聚合酶

世界衛(wèi)生組織（WHO）稱，全球丙型肝炎病毒攜帶者達到1.7億人，此病導致每年有35萬人死亡。不過，丙型肝炎新藥研發(fā)已經(jīng)進入快車道。2011年，Vertex/強生的蛋白酶抑制劑Incivek（特拉匹韋）相續(xù)在美國和歐盟獲批上市，在短短的9個月內即達到“重磅炸彈”級地位。另外，默沙東公司的Victrelis（波普瑞韋）是2011年批準的另一種蛋白酶抑制劑。不過，Incivek的銷量并非不可預測，未來3~4年上市的同類新藥有望超越Incivek。其他更被看好的蛋白酶抑制劑如Medivir/強生公司已進入Ⅲ期臨床試驗的Simeprevir，湯森路透社預測其銷售額到2016年將達到13億美元，不過同樣可能被其他新藥超越。

多名分析師認為，最有前途的新型口服丙型肝炎藥物是Pharmasset公司（已被吉利德科學公司收購）的核苷聚合酶NUC抑制劑PSI-7977。2011年11月舉辦的第62屆美國肝病研究學會年會上，一項涉及40例患者的早期試驗對PSI-7977在不適用干擾素情況下的療效進行了測試，結果顯示其治愈率達100％。Selvaraju稱：“PSI-7977的治愈率如此高，這是從來沒有過的，相比之下，Incivek與干擾素、利巴韋林聯(lián)合應用的臨床治愈率約60％～70％?！笨诜透窝姿幬锊粫懈蓴_素注射時的流感樣副作用和注射部位反應進而導致患者依從性降低的現(xiàn)象。據(jù)專業(yè)的醫(yī)療產(chǎn)業(yè)市場調查公司美國Decision Resources公司報告稱，這一市場預計到2015年達到160億美元。

另一種核苷聚合酶新藥是Inhibitex公司的INX-189。Inhibitex在發(fā)布INX-189早期階段的研究結果后公司股價增長1倍，不過目前來說，Pharmasset的PSI-7977仍然是治療首選。Achillion Pharmaceuticals公司和Idenix公司都有正在開發(fā)中的口服、每日1次的丙型肝炎藥物，不過在未來丙型肝炎藥物市場的競爭中，他們中期階段的數(shù)據(jù)需超越Pharmasset才能在這一市場上占有一席之地。

羅氏除了擁有從Pharmasset公司許可轉讓的小分子口服核苷聚合酶抑制劑Mericitabine外，還通過收購Anadys Pharmaceuticals獲得了非核苷聚合酶抑制劑Setrobuvir，兩種新藥分別于2007年和2008年獲得FDA的快速通道待遇。羅氏對非核苷聚合酶抑制劑充滿信心，同時也沒有放棄對核苷聚合酶抑制劑的開發(fā)。任何口服丙型肝炎藥物的治愈率都應該達到80％以上，否則將沒有人使用，因為上市的Incivek和Victrelis已經(jīng)達到了這一目標。Wolters Kluwerin Thought的研究主管BenWeintraub稱：“丙型肝炎藥物市場是一個競爭激烈的領域。另外，包括雅培、百時美施貴寶、葛蘭素史克、默沙東和強生等大型制藥都有丙型肝炎新藥項目在開發(fā)中?！?

癌癥藥物：個體化治療時代來臨

隨著輝瑞的Xalkori（克里唑蒂尼）和羅氏/第一三共制藥的Zelboraf（威羅菲尼）在2011年批準，針對癌癥的高度靶向治療藥物卷土重來，這兩種藥物都需要搭配診斷，而且可顯著提高患者的治療效果。湯森路透社生命科學咨詢部顧問Kiran Meekings稱：“在這個越來越多的癌癥藥物因沒有明顯改善患者狀況而導致治療失敗的時代，癌癥靶向治療藥物絕對是一劑‘靈丹妙藥’，這些藥物靶向作用于特定基因，正在市場上引起革命性的改變（至少對于人群較小的目標患者是這樣的）。我們不應該再認為癌癥是一種或者幾種疾病，相反，我們需要把它看作是一組不同的獨立群體，其中每一個群體都需要有針對性（靶向）的治療藥物。”

在胰腺癌領域，新成立的生物制藥公司Clovis Oncology正在對化合物CO-101進行開發(fā)，CO-101是治療轉移性胰腺癌的一線藥物。羅氏通過其收購的醫(yī)療診斷公司Ventana Medical Systems來開發(fā)CO-101的搭配診斷產(chǎn)品。這種生物標記物驅動的臨床試驗戰(zhàn)略可以幫助ClovisOncology獲得成功，而其他公司的項目因缺乏相應的生物標記物驗證都遭遇了失敗，C0-101是結合脂質的健擇（吉西他濱）衍生物。禮來開發(fā)上市的健擇可用于治療轉移性胰腺癌。健擇作為單一藥物的療效一般，中位總生存期不足6個月，往往與其他化療藥物聯(lián)合使用。Clovis Oncology估計：“胰腺癌患者中有2/3細胞攝取（健擇）有限，主要是由于缺乏‘hENT1表達’這一轉運蛋白促進健擇進入細胞”。CO-101的搭配診斷產(chǎn)品就是為了確定“hENT1表達”水平低的患者，該類患者已被證明與健擇的治療效果差有關。

癌癥是身體多因素（即多靶點）的異常狀況，長期以來都是一個難以解決的問題，不過目前來看，幾種癌癥新藥的療效可能不僅僅使患者的無進展生存期延長幾個月。在血液學領域，Celgene公司的Pomalidomide是一種用Revlimid（來那度胺）和Velcade（硼替佐米）治療發(fā)生抵抗的多發(fā)性骨髓瘤患者的口服藥物，其Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù)將在近期舉辦的美國血液病學會年會上公布。Onyx公司的Carfilzomib也同樣用于治療多發(fā)性骨髓瘤，已經(jīng)獲得了FDA快速通道地位。

Medivation/安斯泰來的MDV-3100是在加州大學洛杉磯分校開發(fā)的，是一種口服的前列腺癌治療藥物。一項名為AFFIRM的試驗數(shù)據(jù)顯示，MDV-3100治療組患者的中位總生存期可延長近5個月，因此其在2011年11月獲得了FDA快速通道地位。如果獲批，MDV-3100將成為強生公司Zytiga（醋酸阿比特龍）的有力競爭者。Zytiga曾經(jīng)在銷售上擊敗了Dendreon的Provenge疫苗，Provenge疫苗本被預期具有“重磅炸彈”級水平，但是其表現(xiàn)遠低于預期。然而，美國聯(lián)邦醫(yī)療保險與醫(yī)療補助服務中心（CMS）在去年7月簽發(fā)了一份針對全國的決議草案，要求醫(yī)療保險商支付Provenge治療無癥狀或輕微癥狀的激素抵抗型前列腺癌，這一規(guī)定將會在今年年底執(zhí)行，對Provenge的銷售前景無疑起著決定性作用。

高脂血癥藥物：CETP抑制劑突圍

對于新型降膽固醇藥物——膽固醇酯轉運蛋白（CETP）抑制劑，我們可能還將等待數(shù)年。CETP抑制劑的確可改善動脈粥樣硬化，但同時也會導致心血管事件的發(fā)生，然而分析家們卻堅定地認為此類藥物如默沙東的Anacetrapib和羅氏的Dalcetrapib將會取得“重磅炸彈”級地位。不過首只CETP抑制劑——輝瑞的Torcetrapib在2006年遭遇夭折。有人認為，輝瑞的Torcetrapib在試驗中發(fā)生的激素引起的高血壓相關死亡迄今為止僅僅是CETP抑制劑應用中的個別事件。如今，除了默沙東和羅氏外，還有禮來在開發(fā)第四只CETP抑制劑Evacetrapib。在去年11月美國心臟協(xié)會年會上發(fā)布的消息稱，基于一項小型、短期的Ⅱ期臨床試驗顯示，Evacetrapib可升高密度脂蛋白，并減少低密度脂蛋白。Evacetrapib試驗除單獨應用外，還可與多種他汀類藥物聯(lián)合使用，而到目前為止，小劑量Evacetrapib與默沙東和羅氏的同類藥物具有相似的療效。

同時，愛爾蘭的生物制藥公司Amarin也擁有高脂血癥領域的候選藥物AMR-101，去年11月下旬，該公司已向FDA提交了新藥上市申請，處方藥申報者付費法案PDUFA的日期定于今年7月。AMR-101是一種處方級的ω-3脂肪酸，用于治療高甘油三酯癥。一項Ⅲ期臨床試驗結果顯示，AMR-101可明顯降低甘油三酯水平，而沒有顯著引起低密度脂蛋白水平升高。另一項Ⅲ期臨床試驗中，AMR-101聯(lián)合一種他汀類藥物對兩種或兩種以上血脂異常患者進行測試，與安慰劑組相比，治療組達到了從基線的甘油三酯水平百分比變化的主要終點。正在進行的一項“降低高風險患者人群中的第1次重大心血管事件”的終點試驗，預計將會對8000名患者進行長達6年的測試，并已經(jīng)在2011年底對患者進行招募。Kiran Meekings稱：“與葛蘭素史克公司的Lovaza（ω-3-酸乙酯）不同，AMR-101具有更好的口感，而Lovaza味道則有點腥。更重要的是，AMR-101可用于目前使用他汀類藥物患者的治療，具有巨大的市場潛力。如果AMR-101能夠獲得一部分使用立普妥患者（而且立普妥不能夠治療高甘油三酯）的親睞，銷售潛力也將會是巨大的。事實上，湯森路透社非?？春肁RM-101，預計2016年其銷售額將達到23億美元?！盨elvaraju補充說：“AMR-101是一只具有高收益潛力的藥物，人們已經(jīng)服用ω-3脂肪酸多年，說明它是完全無不良副作用的?！?

Aegerion制藥公司的lomitapide是開發(fā)中的一只治療純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）的罕見病藥物又稱“孤兒藥”，預計將在今年1月份分別向FDA和EMA提交新藥上市申請，年內有望獲得FDA批準。家族性高膽固醇血癥是一種遺傳性疾病，患者血液中的膽固醇極高，而且往往在30～40歲死于心臟病發(fā)作。遺傳篩查發(fā)病率為１％。在現(xiàn)實世界中，醫(yī)生確定家族性高膽固醇血癥患者是根據(jù)其他替代性生物標記物如膽固醇水平等指標。在美國，保守估計該病癥有3000例患者，表現(xiàn)為高膽固醇和心血管疾病的其他風險因素。預計lomitapide將會是銷售額在4.5億美元的“微型炸彈”。

呼吸系統(tǒng)藥物：吸入劑受期待

對于患者來說，哮喘和慢性阻塞性肺病COPD藥物領域最大的新聞就是品牌藥物的專利到期，葛蘭素史克的Advair（氟替卡松和沙美特羅吸入劑，2011年專利到期）和默沙東的順爾寧（孟魯司特鈉，2012年專利到期）相續(xù)失去專利保護。然而，葛蘭素史克公司正在進行一項開發(fā)計劃：讓使用Advair的患者開始使用一種新的復合物Relovair。Kiran Meekings稱：“由于Advair專利到期，Relovair將是葛蘭素史克的又一開發(fā)目標，具有巨大的市場潛力。”Relovair目前已進入Ⅲ期臨床試驗階段，是由吸入糖皮質激素Veramyst（氟替卡松糠）和長效β受體激動劑（LABA）vilanterol trifenatate（三氟甲磺酸維蘭特羅）組成。Relovair最大的賣點是每日1次用藥（Advair是每日２次）。諾華也有幾種慢性阻塞性肺病新藥在開發(fā)中，包括Seebri Breezhaler，在歐洲已經(jīng)注冊；在2011年10月，F(xiàn)DA通知諾華需提供更多的數(shù)據(jù)以支持Cuvposa（格隆溴銨）用于慢性阻塞性肺病的治療，因而諾華推遲了計劃，預計今年年底提交上市申請。2011年7月1日，F(xiàn)DA批準諾華的支氣管擴張新藥ArcaptaNeohaler（茚達特羅吸入粉劑）上市。諾華和衛(wèi)材公司正在共同開發(fā)Onbrez（馬來酸茚達特羅膠囊粉霧劑）以及NVA-237（格隆溴銨），另外，諾華還在對QVA-149（馬來酸茚達特羅和格隆溴銨固定劑量組合物）進行開發(fā)。Ben Weintraub表示：“人們期待更好的吸入劑，這是一個有阻力的開發(fā)活動。如果諾華可以證明格隆溴銨是安全、有效的，并且超越已上市的療效不錯的哮喘和慢性阻塞性肺病藥物，哪怕是一點點的創(chuàng)新就可能會有更好的市場前景?！?/p>

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：伊遙

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