中外糖尿病藥物開發(fā)面面觀：列酮類藥物成主流

盡管無論何種列酮類降糖藥均存有一定的副作用風險，列酮類降糖藥物仍是有效控制高血糖的藥物之一，其他降糖藥難以取代其地位

最早開發(fā)上市的PPAR拮抗劑類新藥為噻唑烷二酮類新型化合物類藥物，第一只在實驗室里合成成功的這類藥物為“西格列酮”（ciglitazone）和隨后科研人員將西格列酮分子中的一個氧原子由一個硫原子取代的新藥Rhodanine。但隨后所做的動物試驗證實，這2只新藥由于副作用過大而只能放棄。

后來上市的3只噻唑烷二酮類新藥為曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮。但上市2年后，曲格列酮由于存在引發(fā)肝炎等嚴重副作用而被迫撤市，現(xiàn)在市場上僅存2只列酮類降糖藥。不久前，歐盟藥品委員會和美國FDA先后宣布要嚴格限制羅格列酮的使用范圍，因為長期服用羅格列酮有可能誘發(fā)心肌梗死等心臟病。

除上述上市的噻唑烷二酮類藥物外，其他正在研制中的這類新藥還有MCC-555（化學(xué)名：Netoglitazaone）屬于一種強力降糖藥。另一只研發(fā)中的噻唑烷二酮類新藥為Riboglitazone。不久前，國外上市了新一代PPAR拮抗劑類降糖藥物Muraglitazar（英格他唑）。據(jù)國外醫(yī)學(xué)雜志報道，病人在服用5mg英格他唑藥片后的第4個月，其糖化血紅蛋白（AIC）可降至6.5％。更令人振奮的消息是，病人服用英格他唑片后，其血脂（甘油三酯）平均下降28％，而具有保護心臟作用的HDL（高密度脂蛋白）則升高了19.2％，但此藥對降低LDL則無益處。糖尿病史患者最主要的特征是血糖值較高和血脂異常（HDL含量降低和LDL值升高）。西方醫(yī)學(xué)研究人員將新開發(fā)的列酮類降糖藥物的作用與副作用歸納如下：列酮類藥物確能有效降低血糖，且作用普遍優(yōu)于傳統(tǒng)降糖老藥如磺酰脲類和雙胍類藥物，但必須指出，無論何種列酮類降糖藥均存有一定的副作用風險，其中包括肝毒性、橫紋肌溶解和心肌梗死等，且久服會增加患骨骼疏松癥的可能性。盡管如此，現(xiàn)在列酮類降糖藥仍是有效控制高血糖的藥物之一，其他降糖藥難以取代其地位。尤其是2006年上市的噻唑烷二酮類新藥“英格他唑”（Muraglitazar），經(jīng)過幾年的臨床使用，證明它能有效降低空腹血糖和糖化血紅蛋白值，并能有效降低血清中的甘油三酯值、低密度脂蛋白值并提高LDL（高密度脂蛋白）值，故此藥屬于比較優(yōu)秀的糖尿病藥物。

而現(xiàn)在國外已上市或即將上市的其他降糖新藥情況大致如下。

Saxagliptin由阿斯利康與百時美施貴寶制藥公司合作開發(fā)的新藥，它屬于DPPⅣ抑制劑類藥物，其主要作用為抑制血清中的二肽基氨基肽酶（即DPPⅣ），從而可有效增加一種名為Incretin（腸促胰島素）的物質(zhì)的產(chǎn)生量。據(jù)國外媒體報道，2009年8月，F(xiàn)DA正式批準由上述2家跨國制藥公司聯(lián)合開發(fā)的DPPⅣ抑制劑類新藥Saxagliptin在美國上市。目前該藥尚無副作用病例報道。

Cyclo-Z此藥系由旅美華人科學(xué)家李兆平博士（音譯）及其助手所研制。據(jù)介紹，Cyclo-Z的主要作用是增加病人體內(nèi)的鋅含量，與現(xiàn)有降糖藥配伍服用可起到有效控制高血糖的作用。據(jù)此前西方研究人員報道，糖尿病人體內(nèi)普遍缺鋅，故適當補充鋅制劑可有效降低血糖。目前，美國市場上流行的一些降血糖保健食品（如富鋅酵母制劑和葡糖酸鋅等）已被證實確實具有降低空腹血糖的功效。據(jù)Cyclo-Z的研制者李博士透露，此藥系一種環(huán)合雙肽與鋅的混合物。在此前所做的糖尿病實驗動物試驗中，Cycol-Z顯示出強大的降血糖作用。

1.6二磷酸果糖酶抑制劑這是日本三共制藥株式會社與美國Metabasis公司合作進行開發(fā)的新型降血糖藥物。而美國輝瑞公司和法國賽諾菲－安萬特公司則是這一研究領(lǐng)域的先行者。這些大公司已將各自降糖新藥的研制目標定位在開發(fā)磷脂糖原酶抑制劑類上。西方醫(yī)藥專家認為，在這類新藥中，第二代產(chǎn)品即“糖原磷脂酶抑制劑”的“反義藥物”（如美國公司正在研制中的CS-917即屬于此類產(chǎn)品）最可能上市，但這也許需要再等待若干年時間。另一類降糖新藥為GKAs（即“葡糖激酶激活劑”），其主要作用是激活胰島細胞釋放胰島素和抑制肝臟中糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖，從而可控制血糖過高。據(jù)研制者介紹，GKAs不僅能降血糖，而且兼有減肥和降脂作用，故屬于多功能降糖新藥。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：徐錚奎

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