目前高催乳血癥用藥國(guó)產(chǎn)化虛位待補(bǔ)

高催乳血癥（Hyperprolactinemia，HP）是下丘腦-垂體-性腺軸功能失調(diào)的疾病，是由多種因素引起垂體前葉分泌過(guò)多的催乳素（PRL）所致，催乳素升高可使下丘腦-垂體-性腺軸功能紊亂。臨床表現(xiàn)主要以性功能障礙為特征。當(dāng)血清中催乳素高于25ng/ml時(shí)，即可診斷為高催乳血癥。高催乳血癥在女性中較常見(jiàn)，是危害女性生殖健康的一種常見(jiàn)疾病，如不予治療，將引發(fā)骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。高催乳血癥包括顯性催乳素和潛在性高催乳血癥。前者是指24小時(shí)血中催乳激素持續(xù)升高，后者是指夜間睡眠時(shí)催乳素值超過(guò)生理范圍或周期的某一時(shí)期升高。目前，有關(guān)高催乳素的流行病學(xué)尚無(wú)權(quán)威性統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)。2000年，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道普通人群的該病發(fā)病率為0.4%，而生殖障礙女性的發(fā)病率高達(dá)9%~17%。

催乳素是一種由腦垂體前葉的催乳素細(xì)胞合成和分泌的蛋白質(zhì)激素，受丘腦下部的多巴胺調(diào)節(jié)。多巴胺作用于催乳素細(xì)胞表面的多巴胺受體，抑制催乳素的產(chǎn)生。任何干擾多巴胺的因素均可使催乳素分泌增加。目前，醫(yī)學(xué)界一致認(rèn)為，引起高催乳素的原因涉及生理、病理和藥理性。最常見(jiàn)的病理因素包括：下丘腦腫瘤、垂體或異位性催乳素瘤、空蝶鞍綜合征、肢端肥大癥、某些藥物的應(yīng)用及原理性甲狀腺功能減退癥和肝腎臟功能不全等。藥物因素包括：干擾多巴胺合成藥物或多巴胺受體阻斷劑，如噻吩嗪類(lèi)、胃復(fù)安、嗎丁林、三環(huán)抗抑郁藥、單胺氧化酶抑郁劑、降壓藥、易博定、阿片類(lèi)、雌激素、H2受體阻斷劑等。

A.藥物治療仍是主流

目前，高催乳血癥的治療途徑包括手術(shù)治療和藥物治療。手術(shù)治療的目的是抑制腫瘤生長(zhǎng)，防止或減輕腫瘤壓迫導(dǎo)致視力障礙，恢復(fù)并保護(hù)垂體及性腺功能。手術(shù)治療僅用于直徑大于10mm的垂體巨大腺瘤或經(jīng)正規(guī)多巴胺受體激動(dòng)劑治療無(wú)效的垂體腺瘤患者。由于手術(shù)治療并發(fā)癥較多，同時(shí)具有一定的危險(xiǎn)性，且復(fù)發(fā)率高，目前仍以藥物治療為主。在特殊情況下，則采用手術(shù)與藥物的聯(lián)合治療。

高催乳血癥的藥物治療主要是采用多巴胺受體激動(dòng)劑，包括麥角堿衍生物，主要有溴隱亭、卡麥角林和喹高利特。藥物治療具有簡(jiǎn)單、安全、無(wú)創(chuàng)傷性等優(yōu)點(diǎn)，可降低因手術(shù)治療而出現(xiàn)的意外風(fēng)險(xiǎn)。目前，臨床中可用于治療高催乳血癥的藥物有溴隱亭、卡麥角林和喹高利特3只藥物。

溴隱亭：副作用較大溴隱亭（Bromocriptine）是首個(gè)用于治療高催乳血癥的非特異多巴胺受體激動(dòng)劑，是一種半合成的類(lèi)多肽堿麥角胺衍生物，可興奮多巴胺受體作用于下丘腦，增加多巴胺而抑制垂體分泌催乳素；也可直接作用于垂體催乳素細(xì)胞，抑制催乳素的合成和釋放。本品適用于各種類(lèi)型的高催乳血癥，也是治療垂體腺瘤的首選藥物?？诜┝繛?.5~5.0mg/d，經(jīng)口服后1~3小時(shí)，血藥濃度達(dá)到高峰，催乳素分泌作用維持14小時(shí)。本品副作用較大，臨床研究證實(shí)約有12%使用本品的患者因其副作用而不能耐受有效治療量。本品的主要不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，當(dāng)劑量較大時(shí)有眩暈、體位性低血壓、頭痛、瞌睡以及便秘等不良反應(yīng)。

本品用于治療高催乳素的常用制劑規(guī)格有1mg、2.5mg和5mg。國(guó)內(nèi)有3家企業(yè)進(jìn)口，分別是北京諾華、匈牙利吉瑞公司和瑞士雪蘭諾公司。國(guó)內(nèi)有江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司于2010年4月向SFDA提出新藥注冊(cè)申請(qǐng)。

卡麥角林：耐受性顯優(yōu)勢(shì)卡麥角林（Cabergoline，Dostinex）為麥角堿衍生物，由法瑪西亞-普強(qiáng)公司開(kāi)發(fā)（現(xiàn)已屬輝瑞公司旗下產(chǎn)品），于1997年獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市。本品屬長(zhǎng)效、高效抗催乳制劑，臨床療效及耐受性良好，其對(duì)多巴胺D2具有高度的親和力和選擇性，對(duì)多巴胺D1受體親和力則較低。本品的起始推薦劑量為0.25mg，一周2次，治療4周后，可增加至最大劑量1mg，一周2次。本品血藥峰值時(shí)間為0.5~4小時(shí)，半衰期約65小時(shí)，允許每周服用1次。本品經(jīng)口服后吸收迅速，在肝臟內(nèi)廣泛代謝成無(wú)活性代謝產(chǎn)物，母體藥物及其代謝物大部分隨膽汁排泄，少量隨尿液排出。

本品副作用明顯較溴隱亭低。僅有輕度惡心、體位性低血壓、腹痛、眩暈和嗜睡。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道本品因不能耐受而停藥治療的患者約為3%。經(jīng)國(guó)外卡麥角林和溴隱亭的臨床對(duì)比研究結(jié)果證實(shí)，本品療效及耐受性均優(yōu)于溴隱亭。

本品目前尚未進(jìn)口，亦無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)、申報(bào)。

喹高利特：抑制作用更強(qiáng)喹高利特（quinagolide，Norprolac）由諾華公司開(kāi)發(fā)，授權(quán)于Ferring制藥公司注冊(cè)。本品于1996年9月首次在瑞士上市，用于高催乳素血癥的治療。隨后，在加拿大、歐盟、香港、墨西哥、俄羅斯和南非獲準(zhǔn)用于治療高催乳血癥，在法國(guó)獲準(zhǔn)用于治療女性不孕癥，歐盟獲準(zhǔn)用于治療催乳素瘤。本品獲批劑型為片劑，上市規(guī)格有25μg、50μg、75μg以及150μg。

本品是一種非麥角堿類(lèi)多巴胺能激動(dòng)劑，是新一代特異、高效、長(zhǎng)效抗催乳素藥物，適應(yīng)于對(duì)溴隱亭不能耐受、治療無(wú)效和復(fù)發(fā)者，劑量范圍為0.04mg~0.1mg/d。本品為高度選擇性的多巴胺D2受體激動(dòng)劑，通過(guò)與垂體前葉和中間葉的D2受體結(jié)合后，抑制腺苷酸環(huán)化酶和鈣離子通道，開(kāi)啟鉀離子通道，減少PRLm-RNA累積，而后減少催乳素合成，從而導(dǎo)致催乳素分泌減少。由于本品與D1受體親和力很小，因此本品副作用較少。其半衰期22小時(shí)，作用時(shí)間可持續(xù)24小時(shí)，因此僅需每晚臨睡前服用一次。

臨床研究表明，一天一次的喹高利特可有效降低女性患者催乳素水平和催乳素瘤體積，從而有效改善臨床癥狀。國(guó)外臨床研究結(jié)果證實(shí)：與溴隱亭相比，其抑制催乳素作用更強(qiáng)、更持久，且副反應(yīng)更輕，耐受性更好。約50%對(duì)溴隱亭抵抗的患者改用喹高利特治療有效。目前，歐盟已經(jīng)將喹高利特作用高催乳血癥的一線(xiàn)治療藥物。

本品常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭痛、頭暈和乏力。這些不良反應(yīng)通常在2周內(nèi)減輕或消失，很少因不良反應(yīng)而停藥。曾見(jiàn)個(gè)別患者發(fā)生急性精神病并于停藥后恢復(fù)正常。

本品于1996年7月31日在中國(guó)獲行政保護(hù)，因?qū)＠狡冢姓Ｗo(hù)已于2002年10月6日提前終止。目前本品尚未進(jìn)口，亦無(wú)國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)、申報(bào)。

B.喹高利特后勁十足

在眾多病理性因素引起的高催乳血癥中，催乳素瘤是最常見(jiàn)的病因。垂體腺瘤的總發(fā)病率在神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中占第3位，約占10%，人群發(fā)病率為7.5~15/10萬(wàn)，近年來(lái)有逐漸增加的趨勢(shì)。在垂體腺瘤中催乳素瘤占50%~55%。2002年，全球催乳素抑制劑市場(chǎng)約為2億歐元，其中14%處方用于高催乳素血癥的治療。全球約有10%的育齡期婦女患有不孕癥。近年來(lái)呈逐漸上升趨勢(shì)。

目前，用于治療高催乳血癥的藥物僅溴隱亭、卡麥角林和喹高利特。根據(jù)這3只藥物在加拿大的零售情況以及各產(chǎn)品臨床給藥方案，以品牌藥為例，可推算這3只藥物的單個(gè)療程治療費(fèi)用（詳見(jiàn)表2）。從表1獲知，在這3只藥物中，僅喹高利特在加拿大無(wú)通用名藥物。通過(guò)對(duì)表2分析獲知，在加拿大，以品牌藥為例，這3只藥物的單個(gè)療程治療費(fèi)用相差無(wú)幾。

高催乳血癥伴有的女性生殖健康問(wèn)題不容忽視，為改善臨床癥狀，預(yù)防與催乳素升高相關(guān)并發(fā)癥的進(jìn)展尤顯重要。臨床中可供選擇的藥物較少，鑒于溴隱亭用于治療高催乳血癥已有30年歷史，且國(guó)外有多家仿制藥公司生產(chǎn)通用名藥物，因其通用名藥物價(jià)格往往低廉，臨床中將其作為首選已成必然。

然而國(guó)外多年的臨床實(shí)踐已證實(shí)，喹高利特不僅療效和耐受性比溴隱亭和卡麥角林好，其副作用少，給藥簡(jiǎn)單、方便，從而增加了患者依從性。與同類(lèi)藥物相比，喹高利特優(yōu)良的臨床優(yōu)勢(shì)勢(shì)必在臨床中升華，有望替代金標(biāo)準(zhǔn)藥物溴隱亭，從而激活高催乳血癥藥物市場(chǎng)的發(fā)展。

C.藥品可及性待提高

目前我國(guó)新藥開(kāi)發(fā)主要以仿制為主，國(guó)外大多數(shù)藥物處于注冊(cè)階段或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段時(shí)，國(guó)內(nèi)企業(yè)就開(kāi)始著手研發(fā)，因此很多藥物在國(guó)外獲批上市后不久就已國(guó)產(chǎn)化。對(duì)于那些“重磅炸彈”或暢銷(xiāo)類(lèi)藥物，多家企業(yè)申報(bào)同一通用名藥物的情況不計(jì)其數(shù)；而罕用藥無(wú)人問(wèn)津的現(xiàn)象則屢見(jiàn)不鮮。然而，已在國(guó)外上市多年且在中國(guó)無(wú)知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)的高催乳血癥藥物為何不見(jiàn)國(guó)產(chǎn)化？

WHO將罕見(jiàn)病定義為流行率約為0.65％?！?％。的疾病，用于治療罕見(jiàn)病的藥品為罕用藥。由于罕用藥市場(chǎng)容量小，投資回報(bào)小，企業(yè)缺乏開(kāi)發(fā)罕用藥的動(dòng)力，此類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)投入明顯不足。為保證罕用藥的可及性，促進(jìn)罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)，美國(guó)、日本和歐盟先后通過(guò)了罕見(jiàn)病用藥的相關(guān)立法。由于我國(guó)目前對(duì)罕見(jiàn)病尚無(wú)明確定義，亦無(wú)與罕用藥相關(guān)的法律、法規(guī)，加之目前高催乳血癥尚無(wú)權(quán)威性流行病學(xué)數(shù)據(jù)，因此很難將本癥界定為罕見(jiàn)病。鑒于上述原因，與美國(guó)、歐洲和日本等發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)包括高催乳血癥藥物在內(nèi)的罕用藥可及性水平較低。

為保證患者能及時(shí)獲得所需的有效治療藥品，避免臨床中出現(xiàn)罕用藥難求的尷尬局面，我國(guó)有必要建立并完善相關(guān)法律保障體系，激勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)罕用藥，以確?；颊呒皶r(shí)獲得有效治療藥品。

D.期待“中國(guó)造”

由禮來(lái)公司開(kāi)發(fā)，于1998年獲FDA批準(zhǔn)上市的培高利特（商品名：協(xié)良行）可用于治療高催乳血癥，因臨床中發(fā)現(xiàn)其可引起心臟瓣膜損失風(fēng)險(xiǎn)而于2007年撤市，目前僅在歐洲一些國(guó)家使用。我國(guó)曾于1994年引入本品，并已于2008年撤市。

在僅有的3種治療高催乳血癥藥物中，我國(guó)目前僅有溴隱亭獲準(zhǔn)上市，且完全依靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴（國(guó)內(nèi)不同品牌溴隱亭零售價(jià)見(jiàn)表3）。由此可見(jiàn)，國(guó)內(nèi)高催乳血癥藥物開(kāi)發(fā)不力。此外，根深蒂固的祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)本類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)也產(chǎn)生一定的負(fù)面影響。目前，中醫(yī)仍無(wú)“高催乳血癥”癥名，本癥則多見(jiàn)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、溢乳、崩漏以及不孕等婦科疾病。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)用于治療上述婦科疾病的中藥品種多達(dá)20種?？梢?jiàn)，患者更樂(lè)意接受中醫(yī)治療。

目前，較溴隱亭療效和耐受性均明顯占優(yōu)勢(shì)的卡麥角林和喹高利特均未進(jìn)口，從而形成了國(guó)內(nèi)高催乳素用藥以溴隱亭“獨(dú)攬?zhí)煜隆钡木置?。?lái)自SFDA南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)所的數(shù)據(jù)顯示：2010年國(guó)內(nèi)樣本醫(yī)院溴隱亭的銷(xiāo)售額為1600萬(wàn)元，同比增長(zhǎng)了6%。2010年溴隱亭的國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要由北京諾華制藥（58.03%）、吉瑞制藥（37.13%）和瑞士雪蘭諾制藥（4.83%）占領(lǐng)。然而，國(guó)內(nèi)高催乳血癥藥物市場(chǎng)中藥品的極度空缺不僅難以使高催乳血癥患者從中獲益，同時(shí)，還不利于醫(yī)生和患者對(duì)該類(lèi)疾病的深度認(rèn)識(shí)。為關(guān)愛(ài)我國(guó)高催乳血癥患者（尤其是女性患者）的生殖健康，迫切期待療效及耐受性更好，且價(jià)格更低廉的國(guó)產(chǎn)化新藥盡早問(wèn)世。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：雷諾島

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