研究人員發(fā)現(xiàn)肺癌新的藥物靶標(biāo)

近日,根據(jù)索爾克生物研究學(xué)院Salk Institute for Biological Studies科學(xué)家完成的一項研究,證實(shí)靶向作用于參與炎癥反應(yīng)的一種酶的藥物或許能用于治療某些類型的肺癌?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)阻斷小鼠體內(nèi)IKK2酶的活性有助于激活炎癥反應(yīng),小鼠肺癌模型中腫瘤生長減緩,小鼠生存期也延長了。

研究成果發(fā)表在最近一期《自然細(xì)胞生物學(xué)》雜志上,研究指出抑制這一酶活性的藥物可能對肺癌治療有效。

論文主要作者美國癌癥學(xué)會索爾克的分子生物學(xué)教授因德爾-維爾馬Inder-Verma說:肺癌患者手術(shù)預(yù)后差,是最致命的腫瘤類型之一,只有15%左右的肺癌患者生存期在5年以上,并且患肺癌的人往往都是經(jīng)濟(jì)地位較低的人。我們利用一種新的小鼠肺癌模型該模型小鼠患肺癌與人患肺癌具有相似特征,確定了IKK2酶在腫瘤細(xì)胞增殖過程中的重要作用。我們相信這項研究成果前景廣闊,將來有一天會變成肺癌患者治療手段。

炎癥反應(yīng)作為人體防御感染的第一線,科學(xué)家們早就知道癌癥和炎癥之間的有著密切聯(lián)系。一些生化學(xué)家認(rèn)為通過控制細(xì)胞的炎癥反應(yīng)可以抑制某些基因的突變,進(jìn)而防止癌癥的發(fā)生發(fā)展。

為了更好地了解免疫系統(tǒng)的正常保護(hù)機(jī)體功能是如何演變成癌細(xì)胞的幫兇,維爾馬和他的同時開發(fā)出了一種在小鼠體內(nèi)誘發(fā)非小細(xì)胞肺癌的新方法。非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌病例中高達(dá)80%。

研究人員利用一種基因修飾過的病毒放入小鼠肺部細(xì)胞中,誘發(fā)小鼠腫瘤的發(fā)生。這一引發(fā)特定類型癌癥的研究方法并不可能在人類身上開展。

模型制造成功后,研究人員把注意力轉(zhuǎn)向了——NF-KB一種蛋白質(zhì)復(fù)合體,NF-KB啟動了機(jī)體感染后的炎癥反應(yīng)。NF-κB的調(diào)控失靈已被證實(shí)與多種腫瘤類型相關(guān)包括肺癌,但由于NF-κB作為核轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控了細(xì)胞的許多生物學(xué)功能,因此直接靶向作用于NF-κB的藥物可能會引起很多嚴(yán)重的副作用。

為了繞過這個限制,索爾克研究人員把目光定位在在IKK2上,當(dāng)阻斷IKK2活性時,患肺癌的小鼠腫瘤體積較小,壽命也更長。這一結(jié)果這表明這種酶是NF-KB刺激腫瘤細(xì)胞生長的關(guān)鍵必要酶。

維爾馬實(shí)驗室的Yifeng Xia論文第一作者說:“現(xiàn)在我們明白IKK2對NF-KB促進(jìn)腫瘤的生長是必需的,我們希望能找到針對這一酶活性的藥物”。他表示在化療過程中,全身性和持續(xù)性地阻斷IKK2活性有可能毒副作用較大,但我們也許能夠作用于調(diào)節(jié)腫瘤生長的IKK2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的另一種分子。

研究人員還發(fā)現(xiàn)參與腫瘤細(xì)胞生長的基因TIMP-1,也受NF-KB的調(diào)控來促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖。當(dāng)抑制TIMP-1基因的表達(dá)后,肺癌小鼠的腫瘤體積較小,存活時間也較長。

Xia說:“下一步計劃就是開發(fā)出抗體或其他類型的藥物來抑制TIMP-1,阻斷其促進(jìn)癌細(xì)胞增殖的作用”。

小細(xì)胞肺癌與吸煙有關(guān),是一種更具侵略性的腫瘤類型,索爾克的科學(xué)家們現(xiàn)在希望建立一種小細(xì)胞肺癌的小鼠模型。然后,他們將測試在這項研究中發(fā)現(xiàn)的潛在藥物靶標(biāo)是否也參與了這種更致命性癌癥的發(fā)生發(fā)展。

論文其他作者包括索爾克的分子和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗室教授Reuben J. Shaw;索爾克博士后研究員Narayana Yeddula;索爾克病理學(xué)家Mathias Leblanc;加利福尼亞州圣迭戈大學(xué)Eugene Ke;伊利諾伊大學(xué)Urbana-Champaign分校的Yonghui Zhang和Eric Oldfield。

這項研究由埃里森醫(yī)學(xué)基金會,HN和弗朗西斯C.伯杰基金會,賽諾菲安萬特,Leducq基金會,國立衛(wèi)生研究院,梅里?；饡?前列腺癌基金會和美國國防部資助。

來源：藥品資訊網(wǎng)信息中心

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