國內(nèi)抗腫瘤藥物研究取得重大突破

3月17日，石藥集團(tuán)有限公司在京舉辦聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液PEG-rhG-CSF，商品名：津優(yōu)力?和鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液商品名：多美素上市會。協(xié)和醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院任臨床藥理基地和國家抗腫瘤藥GCP中心主任、中國工程院院士孫燕作大會致辭，全國人大常委會副委員長、“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)技術(shù)總師技術(shù)總師桑國衛(wèi)宣布國家重大新藥創(chuàng)制產(chǎn)品津優(yōu)力、多美素上市。

津優(yōu)力?是首個國產(chǎn)PEG-rhG-CSF產(chǎn)品。它的“問世”意味著防治化療等原因引起的中性粒細(xì)胞減少癥有了更長效、更穩(wěn)定和更安全的手段。重組人粒細(xì)胞刺激因子rhG-CSF是緩解化療等引起的中性粒細(xì)胞減少的必備有效藥物之一。但由于其半衰期短，需每日給藥，導(dǎo)致患者治療費(fèi)用高、依從性差。津優(yōu)力?---聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子，采用獨(dú)有的定點(diǎn)修飾技術(shù)，將結(jié)構(gòu)、大小固定的聚乙二醇分子連接到重組人粒細(xì)胞刺激因子的特定部位，所得到的產(chǎn)物具備明確而單一的結(jié)構(gòu)。PEG分子沒有毒性和免疫原性，并可被肌體安全清除，而rhG-CSF經(jīng)PEG修飾后，其血漿半衰期延長達(dá)47小時、免疫原性降低、生物利用度提高、穩(wěn)定性增強(qiáng)、安全性更高。大量臨床研究結(jié)果顯示，一個化療周期注射一次津優(yōu)力與多次注射rhG-CSF，在預(yù)防粒細(xì)胞減少上同樣有效。

孫燕院士介紹說：“長期以來，骨髓抑制是腫瘤化療最主要的不良反應(yīng)，也是限制劑量提高的主要因素，集落刺激因子G-CSF的上市解決了這個難題，可以更高劑量的給病人做化療，能夠使得白細(xì)胞迅速恢復(fù)，同時也可以預(yù)防應(yīng)用。但G-CSF的常規(guī)劑型需要多次注射，使用不便，因此多年來我們非常期盼能夠有長效的G-CSF。目前石藥集團(tuán)成功的研制長效的G-CSF，經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)獲得了國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，是一件非常重要的事，它是保護(hù)化療很重要的一個藥，不但提高了病人的療效，而且方便使用，我祝賀長效G-CSF上市！”

多美素是石藥集團(tuán)自主研發(fā)的首個抗腫瘤脂質(zhì)體新藥，是將一線治療腫瘤藥物鹽酸多柔比星經(jīng)包封制備成的納米級長循環(huán)脂質(zhì)體，用于低CD4<200CD4淋巴細(xì)胞/mm3及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤AIDS-KS治療，制成后的脂質(zhì)體大大降低了鹽酸多柔比星普通制劑存在的心臟毒性問題，起到了減毒、增效的效果。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液產(chǎn)品的平均粒徑為90nm，殘留溶劑僅為乙醇，且乙醇?xì)埩舨怀^0.02%，優(yōu)于進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)其殘留溶劑為乙醇和異丙醇。由于多美素在復(fù)發(fā)性卵巢癌的化療中延長了患者的生存時間，提高了患者的生活質(zhì)量，降低了患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，在卵巢癌NCCN指南中被推薦為一線用藥。

在本次上市會上，石藥集團(tuán)董事長蔡東晨表示：“我國癌癥等重大疾病發(fā)病率逐年增高。然而，大量腫瘤治療新藥都依賴進(jìn)口，使得公眾醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)沉重?！晃濉陂g，石藥集團(tuán)承擔(dān)了科技部重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，共研發(fā)完成40種新藥，其中5種已經(jīng)上市。預(yù)計(jì)‘十二五’期間，石藥將上市12種新藥。此次津優(yōu)力和多美素的成功上市，打破了國外制藥企業(yè)在同類產(chǎn)品上的壟斷，緩解老百‘看病難、看病貴’的難題。”

3月17日，由石藥集團(tuán)有限公司研發(fā)的我國第一個長效重組人粒細(xì)胞集落刺激因子注射液（商品名：津優(yōu)力?）獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市。國家“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)技術(shù)總師桑國衛(wèi)副委員長及重大專項(xiàng)相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)、我國著名腫瘤內(nèi)科專家孫燕院士等專家以及石藥集團(tuán)董事長蔡東晨等出席了會議。

據(jù)孫燕院士介紹，骨髓抑制是腫瘤化療最主要的不良反應(yīng)，也是限制劑量提高的主要原因，集落刺激因子G-CSF的上市解決了這個難題，可以給病人更高的劑量做化療，使得白細(xì)胞迅速恢復(fù)，同時也可以預(yù)防應(yīng)用。但G-CSF的常規(guī)劑型需要多次注射，使用不便。石藥集團(tuán)研制的長效的G-CSF，經(jīng)過臨床實(shí)驗(yàn)獲得了國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，是一件非常重要的事，是腫瘤治療非常重要的一個輔助藥物，提高了病人的依從性，方便使用。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長、內(nèi)科主任石遠(yuǎn)凱教授說：“這個產(chǎn)品從2002年拿到臨床試驗(yàn)批文，到今天上市，歷經(jīng)了十年時間，臨床專家、研發(fā)人員付出了大量心血?！?

臨床亟需長效升白制劑

中性粒細(xì)胞（ANC）減少癥是大多數(shù)化療中最常見也是最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥。它可增加患者感染的危險(xiǎn)性，導(dǎo)致化療劑量減少、時間延誤。研究顯示，約25%~40%接受常規(guī)化療的患者會出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）；當(dāng)ANC<1500/mm3時，感染危險(xiǎn)性增加；當(dāng)ANC<500/mm3時，嚴(yán)重感染危險(xiǎn)性明顯增加；當(dāng)ANC<100/mm3時，10%～20%甚至可能更多的患者會發(fā)生菌血癥。

石遠(yuǎn)凱教授介紹說，近20年來，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhG-CSF）是防治化療引起的中性粒細(xì)胞減少的必備有效藥物之一。1992年，國外首次上市rhG-CSF，我國則于1997年批準(zhǔn)上市。rhG-CSF可特異性地刺激粒系祖細(xì)胞向中性粒細(xì)胞增殖分化，并維持其功能和存活，其療效確定、安全性好。但是，它的缺陷是半衰期短，需每日注射才能維持有效的血藥濃度，導(dǎo)致患者治療費(fèi)用高、依從性差。因此，如何在達(dá)到相同療效的基礎(chǔ)上，減少患者注射藥物次數(shù)，讓他們在比較安全、減少痛苦的情況下接受化療，一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)問題。

津優(yōu)力破繭而出

1997年，科研人員廣泛征求權(quán)威專家意見，參考了大量國際臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)，并結(jié)合對中國患者使用rhG-CSF的臨床經(jīng)驗(yàn)，啟動了長效rhG-CSF相關(guān)研究課題。

津優(yōu)力是由一個20KDa的PEG分子選擇性地與rhG-CSF蛋白質(zhì)N末端定點(diǎn)交聯(lián)而成。PEG分子沒有毒性和免疫原性，并可被肌體安全清除，而經(jīng)過PEG化蛋白修飾的rhG-CSF，其血漿半衰期延長至47小時；藥物的免疫原性和抗原性降低；藥物溶解性增加、生物利用度提高；制劑穩(wěn)定性增強(qiáng)，因而具有長效制劑的應(yīng)用潛力。大量臨床研究結(jié)果顯示，一個化療周期注射一次津優(yōu)力與多次注射rhG-CSF，在預(yù)防粒細(xì)胞減少上療效相同，其不良反應(yīng)明顯少與rhG-CSF。

石遠(yuǎn)凱教授解釋說，PEG-rhG-CSF（津優(yōu)力）最大的特點(diǎn)就是“安全”，這主要得益于其血藥濃度的“自我調(diào)節(jié)”（Self-regulation）作用。與rhG-CSF主要由腎小球?yàn)V過清除不同，津優(yōu)力的受體表達(dá)于早期粒細(xì)胞和成熟粒細(xì)胞的表面，其在體內(nèi)與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后經(jīng)細(xì)胞吞噬作用被介導(dǎo)清除。且隨著外周血中ANC的升高，其血漿濃度明顯下降。因此，即使臨床給藥量相對較高，也是相對安全的。這也有助于臨床簡化化療劑量的計(jì)算工作。

值得關(guān)注的是，津優(yōu)力每個化療周期只需用藥一次，可避免反復(fù)注射G-CSF帶來的痛苦，以及長時間醫(yī)患接觸帶來的感染可能；其升白作用更平穩(wěn)，可避免每兩天檢查血常規(guī)的次數(shù)，并使多周期標(biāo)準(zhǔn)化療方案成為可能，從而提高化療的療效。同時，也減少住院時間、提高醫(yī)院病床周轉(zhuǎn)，使患者門診化療成為可能。

石藥集團(tuán)董事長蔡東晨說：“我國重大疾病及常見病發(fā)病率較高，對有效防治藥物的需求十分迫切。然而，由于大量新藥依賴進(jìn)口，藥物價(jià)格居高不下。十一五期間，石藥集團(tuán)承擔(dān)了科技部重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)，共研發(fā)完成40種新藥，其中5種已經(jīng)上市。預(yù)計(jì)十二五期間，石藥將上市12種新藥。津優(yōu)力經(jīng)國家食品藥品監(jiān)管局、藥審中心多次嚴(yán)格審查，終于成功上市，從而打破了國外制藥企業(yè)的壟斷局面，將讓廣大患者受益。”

據(jù)了解，近年來，重組人粒細(xì)胞刺激因子市場需求年均增速在18%左右。2002年，美國安進(jìn)公司研發(fā)的PEG-G-CSF注射液“Neulasta”獲FDA批準(zhǔn)上市，當(dāng)年銷售額達(dá)4.64億美元，2003年達(dá)12.6億美元，2010年高達(dá)30億美元。而津優(yōu)力的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明該產(chǎn)品使用方便，安全有效，長效持久，并且為國內(nèi)首個長效升白藥，市場前景看好。

3月17日，石藥集團(tuán)有限公司自主開發(fā)的抗腫瘤藥物鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液（商品名多美素）成功上市，標(biāo)志著石藥集團(tuán)在脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化技術(shù)開發(fā)和進(jìn)軍高端制劑品種的道路上取得了重大突破。

從實(shí)驗(yàn)室到工廠的現(xiàn)實(shí)需求

脂質(zhì)體是近年來藥劑領(lǐng)域研究非?；钴S的一種新型制劑，是由脂質(zhì)雙分子層形成的粒徑在納米級別的囊泡，可將毒副作用大、在血液中穩(wěn)定性差、降解快的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，攜帶藥物濃集于病灶部位，達(dá)到靶向給藥的目的，從而提高療效，降低毒性，增強(qiáng)穩(wěn)定性。脂質(zhì)體被人們形象地比喻成“生物導(dǎo)彈”，載著藥物的“導(dǎo)彈”進(jìn)入人體后一路躲避免疫細(xì)胞的“攔截”和“吞噬”，直至到達(dá)目標(biāo)區(qū)域后“爆炸”，把裝載的藥物釋放出來?；谥|(zhì)體在性能上的優(yōu)勢，目前主要用于抗癌藥物、疫苗以及核酸類藥物，現(xiàn)正開發(fā)的脂質(zhì)體類型有隱性脂質(zhì)體、主動靶向脂質(zhì)體、膜融合脂質(zhì)體、溫敏脂質(zhì)體以及pH值敏感脂質(zhì)體等。

我國一些科研院校和制藥企業(yè)已經(jīng)意識到脂質(zhì)體領(lǐng)域的發(fā)展前景，也開展了類似的劑型研究工作，并取得一些研究成果。雖然在國內(nèi)專利申請中，我國申請人在申請量上具有一定的優(yōu)勢，但國內(nèi)研究主要集中在提高藥物的包封率、穩(wěn)定性等問題上，涉及脂質(zhì)體核心技術(shù)和關(guān)鍵技術(shù)的并不多，對脂質(zhì)體技術(shù)的基礎(chǔ)性研究也不夠深入。這些技術(shù)停留在了“實(shí)驗(yàn)室”，沒能為工業(yè)化生產(chǎn)服務(wù)。國外研究重視創(chuàng)新，致力于制造出性能更好的脂質(zhì)體產(chǎn)品，而我國的研究多集中在用脂質(zhì)體來裝載什么藥物，或只是替換一些“零部件”。即使已報(bào)批的脂質(zhì)體新藥，也多為在普通脂質(zhì)體上加入一個活性成分而申請的脂質(zhì)體劑型。

多美素的技術(shù)突破

石藥集團(tuán)開發(fā)成功的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液，是將一線治療腫瘤藥物鹽酸多柔比星經(jīng)包封制備成的納米級長循環(huán)脂質(zhì)體，用于低CD4（<200CD4淋巴細(xì)胞/mm3）及有廣泛皮膚粘膜內(nèi)臟疾病的與艾滋病相關(guān)的卡波氏肉瘤（AIDS-KS）治療，制成后的脂質(zhì)體大大降低了鹽酸多柔比星普通制劑存在的心臟毒性問題，起到了減毒、增效的效果。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液產(chǎn)品的平均粒徑為90nm，殘留溶劑僅為乙醇，且乙醇?xì)埩舨怀^0.02%，優(yōu)于進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)（其殘留溶劑為乙醇和異丙醇）。為了拓展該產(chǎn)品市場，石藥集團(tuán)目前正在進(jìn)行治療乳腺癌、卵巢癌適應(yīng)癥的臨床研究，并在美國進(jìn)行ANDA注冊工作。

石藥集團(tuán)于2007年著手進(jìn)軍脂質(zhì)體技術(shù)領(lǐng)域，加大了在脂質(zhì)體研究方面的資金、人才、基礎(chǔ)設(shè)施和政策的支持力度，建立了脂質(zhì)體研究實(shí)驗(yàn)室，購置國外先進(jìn)設(shè)備，引進(jìn)高水平研究人才，形成了集脂質(zhì)體制劑處方、產(chǎn)品分析、藥理研究和產(chǎn)業(yè)化放大等多專業(yè)人才，融合博士、碩士和高工學(xué)緣結(jié)構(gòu)的一支30余人脂質(zhì)體研發(fā)隊(duì)伍，打造了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)體技術(shù)平臺。該平臺注重基礎(chǔ)理論研究，關(guān)注對脂質(zhì)體劑型整體的、大規(guī)模的改變或創(chuàng)新，即新劑型、新輔料、新方法的創(chuàng)新。關(guān)注的不是一個技術(shù)點(diǎn)，而是一個“面”，即怎樣構(gòu)造具有自主知識產(chǎn)權(quán)的新高地，走可持續(xù)發(fā)展的技術(shù)創(chuàng)新道路。目前，石藥集團(tuán)已依照新版GMP標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)了生產(chǎn)車間，解決了生產(chǎn)中關(guān)鍵的技術(shù)問題，成功實(shí)現(xiàn)了脂質(zhì)體規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)。

惡性腫瘤已成為威脅人類生命安全的重要疾病。鹽酸多柔比星脂質(zhì)體的成功上市將為我國和世界臨床治療惡性腫瘤提供質(zhì)優(yōu)、價(jià)廉的治療藥物，使廣大腫瘤患者都能享受到脂質(zhì)體制劑的優(yōu)勢。據(jù)報(bào)道，全球抗腫瘤藥市場銷售份額逐年增長，年平均增長率高于15％，大大高于其它大類藥物的增長率。由美國強(qiáng)生公司首家研制成功的鹽酸多柔比星長循環(huán)脂質(zhì)體國際市場年銷售額達(dá)8億美元。因此石藥集團(tuán)開發(fā)的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液的成功上市，不僅將成為石藥集團(tuán)新的利潤增長點(diǎn)，而且其在脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化技術(shù)和基礎(chǔ)研究方面的深入探索將對我國醫(yī)藥行業(yè)制劑技術(shù)水平的提高起到積極的推動作用。

來源：新浪健康

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