越早接觸微生物有利增強(qiáng)兒童免疫力

研究發(fā)現(xiàn)，兒童越早接觸微生物將有利增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)，并且可有效預(yù)防孩子患上過敏癥及哮喘等疾病。實(shí)際上，科學(xué)家在很早就發(fā)現(xiàn)了這項(xiàng)成果，但一直以來卻無法搞清楚其機(jī)理。不過近期，科學(xué)家在研究小白鼠時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期接觸微生物可降低其體內(nèi)殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量，從而抑制哮喘及腸炎等疾病的發(fā)生。研究人員認(rèn)為，這一機(jī)理或許能解釋為何兒童越早接觸微生物將有利增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，小白鼠在早期接觸微生物之后，其體內(nèi)各類殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量會下降。殺傷性T細(xì)胞也被稱作細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，在我們的免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用。它們能夠特異性地識別和殺死遭病毒或細(xì)菌入侵的細(xì)胞以及癌細(xì)胞。但是，殺傷性T細(xì)胞也會作用于人體自身，引發(fā)因系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的疾病，例如哮喘或者炎癥等等。因而，減少殺傷性T細(xì)胞數(shù)量會有利預(yù)防因系統(tǒng)紊亂而導(dǎo)致的疾病。

科學(xué)家的這項(xiàng)研究也符合“衛(wèi)生假說（hygienehypothesis）”所提出的觀點(diǎn)，即在發(fā)達(dá)國家，因抗生素及各類抗菌藥的普遍使用降低了兒童接觸微生物的機(jī)會，這些孩子更容易患上自身免疫系統(tǒng)所誘發(fā)的疾病，例如過敏性疾病及各類炎癥。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院（HarvardMedicalSchool）微生物學(xué)家丹尼斯·卡斯伯（DennisKasper）表示：“同過去相比，我們?nèi)缃窠佑|微生物的機(jī)會要少得多，因而人類自身免疫系統(tǒng)同過去相比也下降不少?！?

研究人員將小白鼠分為兩組，一組小白鼠生活在無菌環(huán)境中，而另一組小白鼠則在普通實(shí)驗(yàn)室環(huán)境下生活。第二組小白鼠體內(nèi)未攜帶可引發(fā)哮喘或者是潰瘍性結(jié)腸炎的病菌。一段時(shí)間后，研究人員發(fā)現(xiàn)第一組小白鼠肺里的殺傷性T細(xì)胞數(shù)量更多，并且患病癥狀也更為嚴(yán)重，這說明暴露在細(xì)菌之下會影響到殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量，而處于無菌環(huán)境下的小白鼠更容易患上炎癥。同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，如果小白鼠早期較少接觸微生物，而是在小白鼠成年后再讓其更多地接觸微生物，無法達(dá)到同早期接觸微生物同樣的效果，后天性的彌補(bǔ)不起作用。

研究人員認(rèn)為，早期接觸微生物能有效降低殺傷性T細(xì)胞的作用機(jī)理在于CXCL16（趨化性細(xì)胞因子家族中CXC亞族的第16個(gè)分子）—同炎癥及殺傷性T細(xì)胞有聯(lián)系的一種信號蛋白。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無菌環(huán)境下生長的小白鼠結(jié)腸及肺組織中CXCL16的表達(dá)要高于普通環(huán)境下培養(yǎng)的小白鼠。如果抑制CXCL16的表達(dá)生成，殺傷性T細(xì)胞的數(shù)量及組織炎癥感染均會得到有效減少。

科學(xué)家通過分析CXCL16的基因編碼后發(fā)現(xiàn)，無菌環(huán)境下生長的小白鼠，其CXCL16基因有5個(gè)區(qū)域因DNA甲基化而高度表達(dá)?？ㄋ共硎荆谆偈笴XCL16表達(dá)的增加，從而導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞數(shù)量也出現(xiàn)增長。

卡斯伯認(rèn)為，如果未同某些細(xì)菌進(jìn)行接觸，甲基化會增加CXCL16的表達(dá)，并且最終會導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞數(shù)量的增長，以及患炎癥幾率的增加。

盡管目前科學(xué)家還未弄清楚，是否兒童越早接觸微生物將有利增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)也是出于同種機(jī)理，但此次研究的結(jié)果對于流行病學(xué)的研究具有重大意義。

慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘與過敏部門的主任穆蒂烏斯（ErikavonMutius）表示：“研究結(jié)果表明了微生物群的重要性，并且越早接觸微生物群，對人體健康越有利?！?

在兒童期及早接觸微生物被認(rèn)為有助于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，保護(hù)兒童免于罹患過敏癥和哮喘，然而一直以來科學(xué)家們對于其發(fā)生的信號機(jī)制并不清楚?，F(xiàn)在，研究人員在小鼠中揭示了這一機(jī)制，可用來說明接觸微生物在哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病中的作用。

在3月22日《科學(xué)》（Science）雜志上在線發(fā)表的一篇文章中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員在小鼠中證實(shí)在生命早期接觸微生物可以減少機(jī)體內(nèi)一種稱為穩(wěn)定自然殺傷T細(xì)胞（iNKT細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)量。這種iNKT細(xì)胞可以對抗感染，但也能攻擊機(jī)體，引發(fā)諸如哮喘或炎癥性腸病等大量的疾病。

該研究提供了“衛(wèi)生學(xué)假說”的證據(jù)，該假說提出在一些發(fā)達(dá)地區(qū)，盛行利用抗生素和抗菌藥物來減少兒童與微生物的接觸，結(jié)果使得兒童自身免疫性疾病的發(fā)病率增加。

在這篇文章中，研究人員將實(shí)驗(yàn)小鼠分成了兩組：一組小鼠是在無菌環(huán)境中培育的無菌（germ-free，GF）小鼠，一組則是在正常實(shí)驗(yàn)室條件下培育的無特異性病原體（specific-pathogen-free）小鼠。他們誘導(dǎo)這些小鼠引發(fā)出哮喘或潰瘍性結(jié)腸炎。研究人員發(fā)現(xiàn)GF小鼠肺中有更多數(shù)量的iNKT細(xì)胞，并引發(fā)了更嚴(yán)重的疾病癥狀，表明接觸微生物在某種程度上影響了iNKT細(xì)胞水平，使得GF小鼠更易于罹患炎性疾病。研究還發(fā)現(xiàn)GF小鼠生命早期接觸微生物不足，并不能通過在成年期接觸更廣泛的微生物來得到補(bǔ)償。

為了找到能用于解釋微生物接觸影響的機(jī)制，研究人員將焦點(diǎn)放在了一種與炎癥和iNKT細(xì)胞相關(guān)的信號蛋白CXCL16上。研究人員發(fā)現(xiàn)相比于正常小鼠，GF小鼠結(jié)腸和肺組織中的CXCL16表達(dá)水平較高，抑制CXCL16表達(dá)可降低這些組織中的iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥程度。

微生物和基因分析CXCL16編碼基因表明GF小鼠中CXCL16過表達(dá)是由于基因上有5個(gè)位點(diǎn)發(fā)生了超甲基化。Kasper說：“我們借助幾種可調(diào)控DNA甲基化作用的化合物證實(shí)超甲基化作用上調(diào)了CXCL16，導(dǎo)致了iNKT細(xì)胞水平增高?！?

Kasper說這些研究結(jié)果揭示了一條信號通路：在不接觸某些微生物的情況下，甲基化作用會增進(jìn)CXCL16的表達(dá)，最終提高iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥水平。

“有可能存在一些特殊的生物體及它們生成的分子影響了這一信號通路。這看起來像是在年齡非常小、非常小的時(shí)候就設(shè)置了自動調(diào)節(jié)裝置，只是我們不知道是什么，”Kasper說。

德國慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘與過敏癥學(xué)部主任ErikaVonMutiu說：“目前尚不清楚是否在人類有相似的信號通路發(fā)揮作用，但是這些研究結(jié)果可作為流行病學(xué)研究的補(bǔ)充。它表明微生物組是非常重要的，接觸的年齡是起決定性作用的”（生物通：何嬙）

孩童時(shí)期暴露在細(xì)菌中被認(rèn)為有助于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，從而保護(hù)兒童遠(yuǎn)離過敏癥和哮喘，然而這一切背后的路徑卻一直沒有搞清楚。如今，研究人員在小鼠中確認(rèn)了一種機(jī)制，或許能夠解釋暴露于微生物在哮喘和潰瘍性結(jié)腸炎——炎癥性腸病的一種常見形式——的發(fā)展中所扮演的角色。

3月22日在線發(fā)表于《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員指出，幼鼠暴露在細(xì)菌中能夠減少體內(nèi)不變的自然殺傷T（iNKT）細(xì)胞的“庫存”，這種細(xì)胞有助于抵抗感染，但也能夠攻擊人體，從而導(dǎo)致一系列疾病，例如哮喘和炎癥性腸病。

這項(xiàng)研究支持了一種“衛(wèi)生學(xué)假說”，即主張此類自體免疫疾病在發(fā)達(dá)國家更為普遍——這些地區(qū)傾向于用抗生素和抗菌藥減少兒童在細(xì)菌中的暴露。

參與此項(xiàng)研究的美國馬薩諸塞州波士頓市哈佛醫(yī)學(xué)院的微生物學(xué)家DennisKasper表示：“作為一個(gè)物種，我們并沒有暴露在從前曾暴露過的相同的細(xì)菌當(dāng)中?！?

研究人員誘導(dǎo)兩組小鼠——無菌（GF）小鼠和無特定病原體小鼠——患上了哮喘或潰瘍性結(jié)腸炎。研究表明，GF小鼠在肺中有更多的iNKT細(xì)胞，并出現(xiàn)了更嚴(yán)重的病癥，表明暴露在微生物中能夠以某種方式影響iNKT細(xì)胞的水平，以及GF小鼠更容易受到炎癥性疾病的影響。

這些研究還發(fā)現(xiàn)，年幼時(shí)缺乏暴露并不能通過在成年后將GF小鼠引入更廣泛的微生物中得到補(bǔ)償。

在尋找一種機(jī)制來解釋暴露在微生物中所產(chǎn)生的影響時(shí)，研究人員鎖定了CXCL16，這是一種與炎癥及iNKT細(xì)胞相關(guān)的信號蛋白。與普通小鼠相比，CXCL16的表達(dá)在GF小鼠的結(jié)腸和肺組織中要更高，并且抑制這種表達(dá)減少了iNKT細(xì)胞的數(shù)量，以及炎癥在這些組織中的程度。

對基因編碼CXCL16進(jìn)行的一項(xiàng)分析表明，這種基因的5個(gè)區(qū)域由于DNA甲基化而在GF小鼠中有超表達(dá)。“我們隨后選取了能夠控制DNA甲基化的不同化合物?！盞asper解釋說，“甲基化上調(diào)了CXCL16，并且導(dǎo)致更高的iNKT細(xì)胞水平?！?

Kasper說，這些研究結(jié)果表明了一條路徑：沒有暴露在某些微生物中——甲基化增加CXCL16的表達(dá)——最終增加iNKT細(xì)胞數(shù)量和炎癥。

Kasper指出：“或許一些特殊生物體以及由這些生物體產(chǎn)生的分子會影響這一路徑。就像是有什么東西在非常早的階段設(shè)定了一臺自動調(diào)溫器，但我們卻不知道它到底是什么?！?

德國慕尼黑大學(xué)兒童醫(yī)院哮喘和過敏科主任ErikaVonMutius表示，盡管現(xiàn)在還不清楚類似的路徑是否也在人類中奏效，但這項(xiàng)研究成果“補(bǔ)充了我們在流行病學(xué)中看到的一些現(xiàn)象”。Mutius說：“它支持了微生物是非常重要的，以及暴露的年齡是決定性的想法?！?/p>

來源：網(wǎng)易探索 作者：中國科學(xué)報(bào) 趙路

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