推進DMF備案制度 提高中國制藥信任

DIA年會為中國了解全球化背景下制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展和國際監(jiān)管的進展以及國外了解中國藥品監(jiān)管方面的舉措和制藥工業(yè)的發(fā)展提供了交流溝通的平臺。在第四屆DIA中國年會上，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）藥品注冊司司長張偉在會上向歐美等國家和地區(qū)藥品監(jiān)管機構(gòu)的同行以及工業(yè)界的代表介紹了我國對出口原料藥管理的模式、法規(guī)要求和最新進展。

面對當前依然嚴峻的藥品安全形勢，如何通過增強與世界各國藥監(jiān)機構(gòu)之間的監(jiān)管合作來提高國際市場對我國出口原料藥的信任度？本報記者就此特別專訪了張偉。

開誠布公交流信息

醫(yī)藥經(jīng)濟報：本次DIA中國年會的主題是“合作與創(chuàng)新”，就當前的監(jiān)管形勢，您如何看待SFDA與各國監(jiān)管部門、產(chǎn)業(yè)界以及與媒體輿論之間的合作？

張偉：當前全球醫(yī)藥經(jīng)濟一體化是醫(yī)藥發(fā)展的大趨勢，其主要表現(xiàn)在全球藥物同步研發(fā)、國際醫(yī)藥貿(mào)易、跨國產(chǎn)品委托加工等方面，與此相伴的是藥品安全監(jiān)管的國際化和法規(guī)標準的協(xié)調(diào)或靠攏。藥品安全風險的全球化、長期化和復雜化，使得藥品安全問題涉及更多的國家、地區(qū)和人民，監(jiān)管的難度和不確定性明顯增加，給世界各國藥品監(jiān)管機構(gòu)帶來了嚴峻的挑戰(zhàn)。

因此，“多對話，少對抗；多合作，少指責；多探討，少爭吵”，這應該成為新興市場與成熟市場兩個市場國家藥品監(jiān)管機構(gòu)共同應對醫(yī)藥經(jīng)濟全球化發(fā)展，加強監(jiān)管合作、增進相互信任、實現(xiàn)互利雙贏的主旋律。

我國的藥品安全監(jiān)管要走出國門，通過加強與世界各國藥品監(jiān)管機構(gòu)多邊和雙邊合作與交流，加快吸收國際先進監(jiān)管理念和經(jīng)驗，加快規(guī)范和標準向國際先進水平看齊，加快開展國際認證檢查和結(jié)果互認的步伐，加快自身的改革發(fā)展和能力建設，更好地利用國際資源為監(jiān)管服務，維護國家利益，保護公眾健康。

同樣，我們也迫切需要與行業(yè)、媒體和公眾進行開誠布公的溝通與交流，特別是藥品安全知識和管理風險的交流，使這些信息能夠及時、準確地傳達給社會公眾。只有這樣才不會陷入一種被動的局面。改進和加強食品藥品監(jiān)管，保障人民群眾飲食用藥安全，離不開強有力的新聞宣傳，離不開媒體的信息傳遞，也離不開社會輿論的監(jiān)督。

醫(yī)藥經(jīng)濟報：據(jù)了解，今年下半年《藥用原輔材料DMF備案管理規(guī)定》要出臺，請您評價一下這一制度的重要性。

張偉：我認為，近期發(fā)生的鉻超標膠囊事件必將加快推進這一制度的實施。DMF制度在制藥發(fā)達國家已經(jīng)實行多年，應當說是一個針對藥用原料、輔料和包裝材料管理相對成熟的制度。

從國際管理的實踐來看，這項制度能否有效的執(zhí)行和落實重要的一點就是要基于企業(yè)特別是藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)的誠信自律，并且要有強大的信息管理系統(tǒng)支撐。為了進一步加強我國藥用原輔材料的監(jiān)督管理，SFDA近年來一直在致力于管理方式的研究和變革，在充分借鑒國際經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，起草制定了《藥用原輔材料備案管理辦法》，并兩次上網(wǎng)公開征求意見，目前正在針對提出的意見對相關(guān)條款進行研究修改，同時也在研究實施這項制度的策略、步驟、要求以及開展一些操作層面的準備工作，如信息平臺的設計開發(fā)。

實施這一制度的重要意義在于通過藥用原輔材料信息平臺的構(gòu)建以及標準化、規(guī)范化信息的收集、整理、披露和最大化利用，使原輔材料的管理由以往藥品監(jiān)管部門單一負責的方式轉(zhuǎn)向社會化、公開化，形成企業(yè)、行業(yè)、社會和政府共同參與管理的工作格局。由此可見，這一制度的實施并非弱化監(jiān)管而是強化監(jiān)管。

具體要求主要有以下四個方面：首先，藥用原輔材料的生產(chǎn)企業(yè)可以通過信息平臺公布企業(yè)及其產(chǎn)品的基本情況，包括企業(yè)資質(zhì)、產(chǎn)品特性、質(zhì)量指標和執(zhí)行標準等，并應對所提供信息的準確性、真實性和變更及時性負責，接受社會監(jiān)督；第二，藥品生產(chǎn)企業(yè)可以通過信息平臺了解原輔材料及其生產(chǎn)企業(yè)的基本情況，并按照GMP要求對供應商開展實地檢查、質(zhì)量檢驗等定期審計工作，確保進廠原輔材料的質(zhì)量，從而履行藥品質(zhì)量的保證責任；第三，藥品監(jiān)管部門可以利用藥用原輔材料生產(chǎn)企業(yè)通過信息平臺提供的公開部分和非公開部分信息（主要是產(chǎn)品的處方、工藝、供貨渠道等涉及企業(yè)秘密的內(nèi)容）開展監(jiān)督檢查，審評部門則可以利用這些信息與藥品生產(chǎn)企業(yè)申報的制劑品種進行關(guān)聯(lián)性審評；第四，業(yè)界同行和社會公眾均可通過信息平臺查詢和檢索相關(guān)信息，并可對虛假信息進行監(jiān)督和投訴舉報。

總而言之，建立和完善符合中國實際的藥用原輔材料管理制度既是加強監(jiān)督管理、保證藥品質(zhì)量的迫切需要，也是在監(jiān)管資源有限的情況下加強和創(chuàng)新社會管理的有益探索。

GRP約束審批部門行為

醫(yī)藥經(jīng)濟報：從藥品注冊管理體系建設來看，加強注冊管理各環(huán)節(jié)的協(xié)調(diào)與合作是保證藥品審評審批質(zhì)量，提高工作效率的重要基礎(chǔ)。今年要頒布《藥品注冊管理質(zhì)量規(guī)范（GRP）》，這一規(guī)范的出臺對我國藥品研發(fā)領(lǐng)域?qū)a(chǎn)生哪些深遠的影響？

張偉：GRP是規(guī)范和約束藥品審評審批部門行為的法規(guī)性文件，現(xiàn)已成為世界各國藥品管理部門乃至產(chǎn)業(yè)界較為關(guān)心和討論的話題。

SFDA從2010年開始就著手研究起草GRP，以期進一步改進、完善和加強藥品注冊管理工作。中國的GRP設計由于注冊管理體制的不同有別于其他國家，我們不僅包括行政審批部分的GRP（藥品注冊質(zhì)量管理規(guī)范），也包括技術(shù)審評部分的GRP（藥品審評質(zhì)量管理規(guī)范）、現(xiàn)場檢查部分的GIP（藥品現(xiàn)場檢查質(zhì)量管理規(guī)范）以及復核檢驗部分的GLP（藥品檢驗實驗室質(zhì)量管理規(guī)范）。

因此，中國的GRP涉及到藥品的受理、審評、檢查、檢驗以及審批等各環(huán)節(jié)，旨在加強頂層設計，統(tǒng)一組織協(xié)調(diào)，規(guī)范注冊全過程的管理，保證整體工作質(zhì)量，提高體系運行效率。

GRP重點強調(diào)要遵從“科學規(guī)范、公平公正、公開透明、優(yōu)質(zhì)高效和有效溝通”的原則，這些原則既是審評者、管理者對申請人、投資者和研究方的承諾，也是中國藥物創(chuàng)新發(fā)展和產(chǎn)業(yè)提升的迫切要求。

GRP的推行不僅能夠完善藥品注冊管理，接受社會監(jiān)督，提高審批效率，服務藥品研發(fā)，而且可以與藥品研究、生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)GMP、GSP、GCP、GLP和GVP等的實施共同構(gòu)筑起藥品生命周期的管理規(guī)范體系。

醫(yī)藥經(jīng)濟報：從嚴審批是近年來我國藥品注冊的態(tài)勢，2011年我國新藥不批準率保持在30%左右，這個30%左右的數(shù)字合理嗎？會否有一個尺度確定不批準率？

張偉：應當說，不批準率是個相對的數(shù)字。藥品注冊申請的類別不同、研究階段的不同、歷史時期的不同，以及指導思想和審評理念的不同都會使批準率發(fā)生不同的變化。比如從新藥研究的過程和規(guī)律來看，經(jīng)過I、II、III期臨床試驗階段的不斷驗證和淘汰，最終批準上市的藥品僅有1/10。

我國是以仿制藥為主的國家，研發(fā)的成功率應當相對較高。近些年SFDA針對曾一度出現(xiàn)的仿制藥低水平重復研發(fā)和申報現(xiàn)象嚴重的問題，堅持從嚴審評審批的原則，利用技術(shù)標準設置門檻，有效遏制了不良趨勢的蔓延，同時藥品審評中心及時公布和更新已有批準文號藥品的信息，對仿制藥的研發(fā)進行提示和指導。

所謂標準尺度應當以科學基礎(chǔ)為依據(jù)，也應當與我國制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展水平相適應。從現(xiàn)階段來看，實施從嚴把握尺度的審評策略，合格一個，批準一個，對于維護執(zhí)法公平，保障用藥安全和促進行業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整、產(chǎn)品質(zhì)量提升都有著十分重要的現(xiàn)實意義。

達標審查批準前檢查

醫(yī)藥經(jīng)濟報：新版GMP在藥品審批過程中增加了一個新的步驟——達標審查批準前檢查。目的是監(jiān)管人員要到現(xiàn)場核實企業(yè)申報的工藝確實可以在滿足GMP的條件下實施。這個檢查的科學成分很重。您認為國內(nèi)企業(yè)目前在注冊批準前檢查的準備是否充分？如果不充分，缺陷在哪里？

張偉：藥品批準上市前現(xiàn)場檢查的目的在于，用仔細和分析的眼光來核實藥品申報中所提交數(shù)據(jù)的真實性和準確性，檢查GMP合規(guī)狀況。這是藥品批準過程中確保安全和有效的重要部分。

藥品批準上市前檢查借鑒國外成功經(jīng)驗，更加強調(diào)科學性，這一舉措的施行，有利于引導和促進國內(nèi)企業(yè)對基于科學和風險的質(zhì)量體系的建設,解決可能存在的藥品生產(chǎn)批準的工藝和執(zhí)行不一致的問題。

藥品批準前現(xiàn)場檢查工作一貫是藥物研究監(jiān)督的重要環(huán)節(jié)。研究過程的真實可靠是做好藥品注冊審評的基礎(chǔ)，是保證藥品安全、有效的源頭。近兩年，SFDA藥品認證管理中心接受了一些已通過藥品技術(shù)審評的藥品或生物制品品種，但在規(guī)定的6個月申請期內(nèi)企業(yè)始終沒有提出生產(chǎn)現(xiàn)場檢查申請，表面上看似乎是藥品生產(chǎn)企業(yè)沒有做好接受檢查的準備，但實際是一些企業(yè)不敢接受檢查，這體現(xiàn)了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查“利劍高懸”的重要價值，可以說，生產(chǎn)現(xiàn)場檢查對于保證藥品的成藥性和市場的可獲得性，維護注冊執(zhí)法公平，打擊研發(fā)中的弄虛作假和投機取巧起到了制度性保障作用。

醫(yī)藥經(jīng)濟報：2012年，SFDA將全面部署仿制藥一致性評價工作，這項工作的開展，可能會淘汰一些不符合規(guī)定的產(chǎn)品，對醫(yī)藥市場帶來一定的影響，請問SFDA對這些仿制藥生產(chǎn)企業(yè)有什么建議？

張偉：目前，我國4000多家生產(chǎn)企業(yè)共持有藥品批準文號18.7萬個，其中，化學藥品批準文號12.1萬個，絕大多數(shù)為仿制藥。基本藥物中的570個化藥品種就涉及到3.3萬個批準文號、2400余家藥品生產(chǎn)企業(yè)。SFDA幾年中開展的藥品質(zhì)量評價性抽驗結(jié)果顯示，部分仿制藥與被仿制藥質(zhì)量上存在一定差距。

根據(jù)國務院的總體部署，SFDA將在“十二五”和“十三五”期間，以提高與淘汰相結(jié)合，政府推動與企業(yè)主動相結(jié)合，全面統(tǒng)籌與重點推進相結(jié)合為總體思路，以基本藥物和臨床常用藥為主（粗略估計涉及500多個品種），開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作。我們將率先確定擬開展評價的品種名單，組織國家實驗室和相關(guān)機構(gòu)開展質(zhì)量比對研究的探索性和示范性工作，并進一步引導和指導企業(yè)自行開展產(chǎn)品與被仿產(chǎn)品（原研藥）的質(zhì)量比對研究工作，還將組織專家對產(chǎn)品質(zhì)量比對研究的結(jié)果進行評價。達到質(zhì)量一致性要求的，將得到藥品在招標采購、定價、報銷等方面的優(yōu)惠政策；達不到要求的將予以淘汰。

仿制藥品生產(chǎn)企業(yè)應當高度重視，認真思考，要認識到，這項工作是國務院高瞻遠矚提出的一項惠民工程，為促進我國仿制藥整體質(zhì)量的持續(xù)提高，推動產(chǎn)業(yè)不斷升級提供了契機，也可以說是一次難得的歷史性機遇。任務雖然艱巨，但意義十分重大。

要把這項工作與新版GMP的實施、藥品標準提高行動計劃的執(zhí)行等統(tǒng)籌考慮，結(jié)合各自的產(chǎn)品生產(chǎn)和市場情況，按照“理性評估，突出重點，有保有棄”的原則，制定好工作規(guī)劃和時間表，一方面要主動向承擔先期研究任務的國家實驗室和相關(guān)機構(gòu)提供樣品，另一方面依照SFDA發(fā)布的指導原則自行開展研究工作，用試驗數(shù)據(jù)來考量自身產(chǎn)品與被仿產(chǎn)品（原研藥）的質(zhì)量一致性。通過評價的的產(chǎn)品，企業(yè)要嚴格按照工藝、處方和原輔材料以及制劑的質(zhì)量標準進行生產(chǎn)，確保產(chǎn)品的批間均一性、穩(wěn)定性及質(zhì)量一致性，并自覺接受監(jiān)管部門的監(jiān)督檢查和產(chǎn)品抽驗。對于達不到評價要求的，及時退出或通過變更處方和工藝的研究后繼續(xù)開展評價工作，直至達到要求?？傊@項工作對企業(yè)來說，機遇與挑戰(zhàn)并存，由于有國家政策的鼓勵、支持和引導，早開展，早獲益。

推行CRO管理規(guī)范

醫(yī)藥經(jīng)濟報：最近有一家本土臨床CRO（合同研究組織）公司上市引起關(guān)注。2011年有51家臨床試驗機構(gòu)或?qū)I(yè)整改甚至取消資格，2012年SFDA對臨床研究監(jiān)管的“高壓”態(tài)勢還會持續(xù)嗎？目前臨床研究監(jiān)管全面加強對臨床CRO帶來怎樣的影響？會不會引發(fā)臨床CRO產(chǎn)業(yè)出現(xiàn)新的格局？

張偉：是的，“重審批、強監(jiān)管”是今年乃至“十二五”期間藥品注冊管理的指導原則，我們將繼續(xù)加大對藥物臨床試驗全過程的監(jiān)管力度，其中加強對CRO的管理是保證藥物臨床試驗質(zhì)量不容忽視的一個重要環(huán)節(jié)。

從國際方面看，CRO行業(yè)的發(fā)達程度是衡量一個國家新藥研發(fā)能力的重要標志之一。CRO在我國雖然起步較晚，但發(fā)展速度很快。一方面數(shù)量已達幾百家，形成近百億市場規(guī)模，未來幾年還將保持18%左右的行業(yè)增長；另一方面，CRO承接藥物研究的項目逐年增多，如2010年SFDA批準的916個藥物臨床研究項目中，約有40%是CRO公司受申辦者委托開展的，足以見其作用日益凸顯。然而，我國CRO行業(yè)的建設與發(fā)展是不平衡的。

無論是資質(zhì)信譽、規(guī)模大小、人員素質(zhì)和設備條件，還是自律意識、組織管理、質(zhì)量保障和合同執(zhí)行，CRO之間參差不齊，差異較大。特別是一些CR0在從事研發(fā)活動中存在編造試驗數(shù)據(jù)和資料、弄虛作假、欺上瞞下的違法違規(guī)行為。雖然說，前幾年經(jīng)歷了藥品注冊申報集中整治的“大浪淘沙”，這種狀況已經(jīng)大為改觀，但仍有少數(shù)“黑中介、黑代理”浮出水面，繼續(xù)干著玷污行業(yè)聲譽的勾當。

為了加強對CRO的監(jiān)管，促進CRO行業(yè)的健康發(fā)展，保證藥物研究質(zhì)量，SFDA正在結(jié)合藥物研究管理法規(guī)的制修訂工作，探索建立和推行CRO登記備案管理制度，擬通過搭建藥物研究信息服務平臺向行業(yè)和社會公示CRO的基本情況、研發(fā)活動、檢查結(jié)果和不良記錄等信息，并根據(jù)其信用等級實施分類管理。同時加強與CRO行業(yè)組織和協(xié)會的密切合作，支持和鼓勵推廣行業(yè)的《CRO臨床試驗服務管理規(guī)范》，完善CRO的質(zhì)量保證體系建設，加強臨床研究監(jiān)查員的培訓和探索實行資格認定管理，充分發(fā)揮好行業(yè)組織和協(xié)會在政府管理部門與研究機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)之間的橋梁和紐帶作用。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：毛冬蕾

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