2020年全球生物仿制藥市場規(guī)模有望超200億美元

生物仿制藥：餡餅還是陷阱？

有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，至2015年，全球?qū)⒂?40億美元銷售額的生物藥專利到期，是2009年的4倍，年復(fù)合增長率達(dá)25.3%，而同期生物專利藥的年復(fù)合增長率約為10%。由此引發(fā)了行業(yè)對生物仿制藥市場的樂觀預(yù)測：全球生物仿制藥市場規(guī)模2020年有望達(dá)到200多億美元，未來10年其復(fù)合增長率有望達(dá)到56%。

生物仿制藥的高速發(fā)展源于全球制藥市場兩個(gè)大事件的雙重影響：一是面臨前所未有的跨國藥企產(chǎn)品專利到期集中期；二是全球范圍的經(jīng)濟(jì)危機(jī)迫使各國醫(yī)療系統(tǒng)急劇而持續(xù)地削減支出。

但生物仿制藥是一種生物制劑，在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性及仿制難度等方面都與化學(xué)仿制藥有著極大的不同，因此，與化學(xué)仿制藥相比，它在有效性、安全性等方面具有較大的不確定性。不同的生產(chǎn)廠家使用不同的生產(chǎn)工藝，不可能生產(chǎn)出真正完全一樣的生物產(chǎn)品，因此生物仿制藥的有效性和安全性往往存在隱患。

市場規(guī)模迅速擴(kuò)張

2006年，歐盟藥品評審委員會(huì)批準(zhǔn)諾華集團(tuán)旗下的山德士（Sandoz）的重組人生長激素Omnitrope上市，該品成為歐洲第一個(gè)生物仿制藥。2009年，生物仿制藥實(shí)現(xiàn)了0.89億美元的銷售額，山德士的Omnitrope占據(jù)其中33%的份額。來自“生物谷”的資料顯示，截止到2010年8月，全球生物仿制藥市場銷售額達(dá)2.349億美元，山德士、梯瓦（Teva）及Hospira占據(jù)86.4%的市場份額。

歐洲是生物仿制藥發(fā)展速度最快的地區(qū)，已有16個(gè)生物仿制藥在歐洲獲得批準(zhǔn)。據(jù)《華爾街日報(bào)》報(bào)道，根據(jù)IMSHealth公司提供的數(shù)據(jù)，治療貧血的促紅細(xì)胞生成素生物仿制藥在法國的市場份額為13％，而在德國為72％。

來自最近舉辦的“生物仿制藥高峰論壇”上的消息，我國已批準(zhǔn)上市13類25只382個(gè)不同規(guī)格的基因工程藥物和基因工程疫苗產(chǎn)品。其中，有6類9只21個(gè)規(guī)格的產(chǎn)品屬于原創(chuàng)，其余的都屬于仿制。目前國內(nèi)正在研究的100多只生物藥物中，大部分屬于改進(jìn)型仿制。而且，許多暢銷的生物藥，如赫賽汀Herceptin、恩利Enbrel、賴脯胰島素Humalog、美羅華MabThera、阿法達(dá)貝泊汀Aranesp、類克Remicade等均將在幾年內(nèi)失去專利保護(hù)。

事實(shí)上，三大因素導(dǎo)致生物仿制藥市場快速發(fā)展：一是新的生物藥不斷獲得批準(zhǔn)；二是現(xiàn)有生物制劑專利的很大一部分即將到期；三是政府降低醫(yī)療保障壓力的需求。生物藥物多為?？朴盟?，市場規(guī)模有限，為了收回研發(fā)支出，一般情況下定價(jià)都較高。因此，只有通過發(fā)展生物仿制藥，才可能大大降低生物制藥產(chǎn)品對政府醫(yī)療保障的壓力。CongressionalBudgetOffice估計(jì)，在未來10年，美國可從生物仿制藥應(yīng)用中節(jié)約250億美元醫(yī)療開支。

大批生物藥專利陸續(xù)到期，引發(fā)行業(yè)對生物仿制藥市場做出樂觀預(yù)測，仿制藥生產(chǎn)商、研發(fā)型制藥公司和生物技術(shù)公司均積極投身到這一競爭中。生物技術(shù)巨頭安進(jìn)公司表示，公司與仿制藥生產(chǎn)商華生制藥公司將合作開發(fā)治療癌癥的生物仿制藥；輝瑞公司與印度班加羅爾的博樅公司（Biocon）簽訂了一項(xiàng)3.5億美元的交易，旨在將后者的4個(gè)后續(xù)胰島素和胰島素模擬產(chǎn)品商品化；阿斯利康和禮來均表示出對此領(lǐng)域的關(guān)注和行動(dòng)意向。生物仿制藥行業(yè)的美好前景還引來了制藥業(yè)之外的參與者，數(shù)碼科技巨頭富士和電子產(chǎn)品大戶三星分別與默沙東和昆泰簽訂協(xié)議，共同開發(fā)生物仿制藥。

生物仿制難度尤甚

輝瑞公司首席醫(yī)學(xué)官Freda最近在接受記者采訪時(shí)表示，生物仿制藥不同于其他小分子仿制藥：通過做一些試驗(yàn)就很容易把小分子仿制藥投放到市場當(dāng)中去，而生物仿制藥研發(fā)有一個(gè)非常復(fù)雜的過程，需要豐富的知識、經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，需要進(jìn)行長期的研究，它對一個(gè)公司的知識、經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)提出了更高的要求。

化學(xué)仿制藥在結(jié)構(gòu)和療效上與專利過期或數(shù)據(jù)保護(hù)過期的原研產(chǎn)品是等效的。與之不同的是，生物制劑包含了相對較大的、特性不同而復(fù)雜的分子，除了平面一級結(jié)構(gòu)以外，通常還有復(fù)雜的二級、三級空間結(jié)構(gòu)，且其來源多為活體細(xì)胞，這些特點(diǎn)決定了生物制劑對生產(chǎn)環(huán)境具有敏感性。細(xì)胞培養(yǎng)的條件（溫度和營養(yǎng)）、產(chǎn)品的加工、純化、儲(chǔ)存和包裝都會(huì)影響產(chǎn)品的生產(chǎn)，整個(gè)過程中的微小差別會(huì)對最終產(chǎn)品的質(zhì)量、純度、生物特性以及臨床效果產(chǎn)生巨大的影響。對于生物仿制藥來說，即使其表達(dá)載體和原創(chuàng)性藥物一樣，采用的技術(shù)、劑型和生產(chǎn)流程相同，仍然無法保證產(chǎn)品類似性。即使產(chǎn)品的生物利用度和分子特性類似，也不能因此確定其具有相似的臨床效果。而且，作為生物制劑，即使分子式相同，通過相同的細(xì)胞或微生物生產(chǎn)，也可能導(dǎo)致不同的療效和安全性。所以，實(shí)際上并不存在真正完全一樣的生物復(fù)制品，仿制產(chǎn)品只能在某些性質(zhì)上與原研藥相似。因此，生物仿制藥的有效性和安全性需要通過更多的試驗(yàn)來驗(yàn)證，而不能簡單地使用原研產(chǎn)品的試驗(yàn)資料來代替。

生物仿制藥必須通過與已上市的生物治療產(chǎn)品進(jìn)行全面的對比性研究，并顯示其相似性。此外，在選擇參比生物治療產(chǎn)品方面，參比產(chǎn)品的上市必須基于完整的質(zhì)量、安全和有效性的數(shù)據(jù)，并且參比產(chǎn)品必須在國家或區(qū)域?qū)用嫔汐@得批準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)是生物仿制藥上市的關(guān)鍵因素，生物仿制藥在臨床試驗(yàn)上具有更高、更全面的要求。WHO/EMEA對于生物仿制藥臨床方面的要求包括：進(jìn)行PK、PD（藥物動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)）研究；證明安全有效性的療效對比性臨床試驗(yàn)；免疫原性研究；全面的藥物警戒性研究。只有充分的臨床研究數(shù)據(jù)和必要的藥物警戒性應(yīng)急預(yù)案，才能保證仿制藥和參照藥具有類似的藥物安全性和有效性。

潛在風(fēng)險(xiǎn)不容忽視

生物醫(yī)藥安全聯(lián)盟主席RichardDolinar博士表示，涉及病人的安全問題時(shí)沒有灰色地帶。免疫原性是生物治療上顯著的安全性挑戰(zhàn)，它可能導(dǎo)致意外或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。動(dòng)物研究的可預(yù)測價(jià)值經(jīng)常不足以描述人類的免疫原性，除了分析方法，臨床研究是必要的。

免疫原性是生物制劑和生物仿制藥特有的，也是最重要的安全性問題。它是指人體在使用生物技術(shù)制劑后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)，所有生物技術(shù)制劑都存在誘導(dǎo)抗體反應(yīng)的潛能。這個(gè)抗體可能產(chǎn)生中和作用，使得藥物療效減弱或消失；也可能改變藥物動(dòng)力學(xué)，使療效變得更強(qiáng)。這有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的問題，如胰島素，如果效果突然變強(qiáng)，可能導(dǎo)致低血糖發(fā)生，甚至威脅患者生命安全。因此，對生物仿制藥的免疫原性需要仔細(xì)研究，尤其是很多生物制劑的使用是長期甚至終身的。免疫原性的潛在危害是：藥代動(dòng)力學(xué)改變，增強(qiáng)或降低生物活性；中和抗體，喪失生物活性，抑制所有同類產(chǎn)品的療效；產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)和全身免疫反應(yīng)，如過敏反應(yīng)、血清疾病、致命的并發(fā)癥（如PRCA——單純紅細(xì)胞再生障礙，重組人腎紅細(xì)胞生成素上市10年后爆發(fā)了PRCA，PRCA的爆發(fā)很可能僅是由生產(chǎn)流程中的細(xì)微改變引起的）。生物仿制藥的免疫原性并不能在臨床前試驗(yàn)和非人體試驗(yàn)中被完全預(yù)測。

糖尿病大國印度和中國均有胰島素仿制藥上市，這些仿制藥產(chǎn)生的副作用，最常見的是皮膚過敏反應(yīng)，或者由于生物仿制藥的免疫原性導(dǎo)致療效變化，引發(fā)高血糖或者是低血糖。因此，藥物上市后的安全性監(jiān)控對于控制藥物免疫原性的發(fā)生很重要，長期和大范圍的上市后監(jiān)管必不可少。

來源：中國醫(yī)藥報(bào) 作者：張旭

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