創(chuàng)新藥和仿制藥審評的基本考慮及策略調(diào)整

藥品審評是以安全、有效、質(zhì)量可控為基本原則，采用發(fā)現(xiàn)問題、分析問題、解決問題的工作思路，基于藥品研發(fā)單位提交的研究數(shù)據(jù)，結(jié)合深入的文獻(xiàn)調(diào)研分析，把握著品種的特點(diǎn)和關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上評價具體研究項(xiàng)目的科學(xué)性、研究工作的全面性和系統(tǒng)性，對品種提出科學(xué)合理的技術(shù)意見。負(fù)責(zé)全國藥品注冊管理的技術(shù)審評機(jī)構(gòu)——藥品審評中心Center for Drug Evaluation，CDE）為藥品注冊提供技術(shù)支持，是保證13億國人用藥安全有效的核心部門。有人形象地比喻，藥審中心相當(dāng)于SFDA的“醫(yī)學(xué)部”，掌握著新藥審批的核心命脈。隨著科學(xué)發(fā)展觀學(xué)習(xí)的深入，該中心核心功能的技術(shù)性逐漸為人們所認(rèn)知和接受。

在剛剛閉幕的第四屆藥物信息協(xié)會（DIA）中國年會上，一批來自中國藥審中心的高級審評員就中外研發(fā)機(jī)構(gòu)共同關(guān)心的話題進(jìn)行了詳盡的闡述，本報特約各審評員將其報告整理成文，以饗讀者。

簡歷：陳震，2001年調(diào)入藥品審評中心，負(fù)責(zé)化藥新藥的藥學(xué)審評管理工作。自2008年1月起，還受邀擔(dān)任世界衛(wèi)生組織PQ項(xiàng)目審評專家。

工作感悟：科學(xué)性是藥品審評的精髓。作為審評人員，一方面要具備深厚的專業(yè)功底，能夠基于科學(xué)原則對申請人作為證據(jù)提交的具體試驗(yàn)內(nèi)容及其結(jié)論進(jìn)行分析，并對證據(jù)的充分性進(jìn)行評估；另一方面還要了解藥物研發(fā)的基本規(guī)律，能夠基于藥物特點(diǎn)、所處研發(fā)階段提出科學(xué)合理的技術(shù)要求。

創(chuàng)新藥和仿制藥具有不同的研發(fā)思路和特點(diǎn)。創(chuàng)新藥的研發(fā)是從未知開始,通過系統(tǒng)、規(guī)范、有針對性的臨床前研究以及臨床研究逐步獲取安全性、有效性信息，并在研發(fā)過程中不斷積累化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制（CMC）方面的知識和信息，最終依據(jù)所獲得的安全性、有效性信息評估藥物在特定用法用量下對特定人群的利益/風(fēng)險比，同時基于研發(fā)過程中積累的CMC信息建立上市藥品的質(zhì)量控制體系。

仿制藥是在安全性、有效性已經(jīng)得到確認(rèn)的已上市原研藥品基礎(chǔ)上開發(fā)的替代產(chǎn)品，可以說是原研藥品的化學(xué)“克隆”；仿制藥的研發(fā)首先要對原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性進(jìn)行深入的研究和分析，并以原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性為目標(biāo)進(jìn)行處方工藝的開發(fā)，通過人體生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）證明研制產(chǎn)品和原研產(chǎn)品生物等效后，最終確定處方工藝并建立質(zhì)量控制體系。

仿創(chuàng)藥審評策略有別

創(chuàng)新藥和仿制藥的研發(fā)特點(diǎn)不同，審評機(jī)制和策略亦應(yīng)不同。藥品審評中心在2011年的組織機(jī)構(gòu)調(diào)整中，首次設(shè)置了兩個藥學(xué)審評部門，分別負(fù)責(zé)新藥和仿制藥的藥學(xué)審評。此后，又調(diào)整了審評任務(wù)管理通道，在國內(nèi)引入了IND申請（新藥臨床試驗(yàn)）、NDA申請（新藥生產(chǎn)上市）、ANDA申請（仿制藥）等國際通用的概念。其目的是在遵從現(xiàn)行法規(guī)注冊分類管理要求的前提下，探索構(gòu)建基于各類藥品研發(fā)規(guī)律的審評任務(wù)管理分類，為調(diào)整審評策略、建立科學(xué)的創(chuàng)新藥和仿制藥審評機(jī)制奠定基礎(chǔ)。

在我國構(gòu)建完善的創(chuàng)新藥IND機(jī)制還有很長的路要走?，F(xiàn)階段，藥審中心調(diào)整創(chuàng)新藥審評策略、推動構(gòu)建科學(xué)的IND機(jī)制的重點(diǎn)工作主要有兩個方面。其一是加強(qiáng)臨床研究過程中及上市后的風(fēng)險控制，積極推動構(gòu)建各利益相關(guān)方共同參與的風(fēng)險管控機(jī)制；其二是對處于不同臨床研究階段的創(chuàng)新藥，制定各專業(yè)的審評策略，并通過審評模板形式予以固化，以保證審評要求和研發(fā)階段相適應(yīng)。目前，創(chuàng)新藥藥學(xué)審評策略的調(diào)整已有了一些進(jìn)展。

化學(xué)藥IND申請

創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)具有如下特點(diǎn)：一是階段性，即生產(chǎn)規(guī)模隨研發(fā)進(jìn)程逐漸放大，質(zhì)控體系也隨研發(fā)進(jìn)程逐漸完善；二是不確定性，即在創(chuàng)新藥開發(fā)過程中，劑型、規(guī)格、處方工藝、分析方法、原材料及輔料供應(yīng)商等均可能發(fā)生變化。

基于上述特點(diǎn)，藥審中心對創(chuàng)新藥藥學(xué)審評采取了如下舉措：（1）明確了創(chuàng)新藥藥學(xué)研究的階段性技術(shù)要求，制定了“化學(xué)藥品IND申請藥學(xué)審評模版”。在創(chuàng)新藥IND申請階段，對于申報信息的要求必須綜合考慮藥物所處臨床研究的階段、受試者數(shù)量和研究周期、藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的新穎性、劑型和給藥途徑、已暴露的和潛在的風(fēng)險等因素，既要保證有充分的研發(fā)數(shù)據(jù)用于風(fēng)險評估，又不能跨越研發(fā)階段提出過高的技術(shù)要求。（2）出臺了配套的CMC年度報告制度，以解決創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)數(shù)據(jù)隨研發(fā)進(jìn)程滾動提交的問題。有望通過對創(chuàng)新藥研發(fā)過程中變更的科學(xué)分類，通過風(fēng)險評估，對于一些風(fēng)險較小的變更通過年度報告提交，而無需提交補(bǔ)充申請，當(dāng)然這以一目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)還要取決于注冊法規(guī)的進(jìn)一步完善。（3）設(shè)置了溝通交流機(jī)制，針對創(chuàng)新藥研發(fā)過程中關(guān)鍵決策點(diǎn)的關(guān)鍵問題加強(qiáng)審評機(jī)構(gòu)與申請人的溝通交流。對于藥學(xué)而言，在Ⅰ期臨床申請階段，主要就藥學(xué)開發(fā)整體計(jì)劃、和安全性相關(guān)的質(zhì)量問題等進(jìn)行討論；在Ⅱ期臨床結(jié)束之后、Ⅲ期臨床開始之前，主要就關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究期間的藥學(xué)研究計(jì)劃和需要獲得的生產(chǎn)及質(zhì)量數(shù)據(jù)等進(jìn)行討論。

仿制藥研發(fā)“金標(biāo)準(zhǔn)”

仿制藥研發(fā)的核心目標(biāo)是要達(dá)到和原研藥的一致性，其中對于固體口服制劑等，BE試驗(yàn)是檢驗(yàn)一致性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。根據(jù)《藥品注冊管理法》，仿制藥進(jìn)行BE試驗(yàn)也需要事先獲得SFDA的批準(zhǔn)，同時在等效性研究開展之前實(shí)施生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，這和國際通行的做法有所不同。如前所述，在沒有獲得仿制藥和原研藥人體生物等效的證據(jù)之前，仿制藥的處方工藝并沒有最終確定，質(zhì)控體系也沒有完全建立。如果仿制藥和原研藥在人體上不等效，還需要重新進(jìn)行處方工藝的開發(fā)，仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查放在等效性研究開展之前實(shí)施缺乏科學(xué)性、合理性。另外，由于有原研產(chǎn)品的安全性信息作為支持，在較為充分的體外質(zhì)量對比研究前提下，開展仿制藥人體試驗(yàn)的安全性風(fēng)險實(shí)際上很小，申請人、倫理委員會以及等效性試驗(yàn)的實(shí)施者等完全有責(zé)任、有能力控制這種風(fēng)險，審評機(jī)構(gòu)“把關(guān)”的必要性不大，而且仿制藥BE試驗(yàn)的審批制度也割裂了仿制藥的研發(fā)進(jìn)程，使研發(fā)周期拉長，造成研發(fā)、審評資源的浪費(fèi)。

基于上述考慮，藥審中心提出了仿制藥審評策略調(diào)整的主要設(shè)想并開展了一些探索性工作。例如，在注冊法規(guī)沒有取消BE試驗(yàn)審批制度之前，通過調(diào)整審評重心，弱化BE研究開展之前的藥學(xué)審評，而在BE完成后再對藥學(xué)、人體生物等效性等研究數(shù)據(jù)進(jìn)行全面、深入的評價，以和仿制藥的研發(fā)規(guī)律相適應(yīng)；探索建立審評和生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相結(jié)合的審評模式，把生產(chǎn)現(xiàn)場檢查融入到BE試驗(yàn)完成后的藥學(xué)審評過程中，強(qiáng)化對申請人實(shí)際生產(chǎn)能力和質(zhì)量控制能力的考察；借助外部實(shí)驗(yàn)室開展研究，為科學(xué)決策提供支持性數(shù)據(jù)；積極推動藥學(xué)研發(fā)數(shù)據(jù)的CTD格式申報等。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報 作者：陳震

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