胰島素注射劑市場(chǎng)萎靡 尋找口服胰島素

6年前，諾和諾德首席執(zhí)行官索文森（Lars Soerensen）啟動(dòng)了“尋找胰島素藥丸”的工作。

現(xiàn)年66歲的法國(guó)人杰基·沙林（JackieChaline）每天都需要注射胰島素維持生命。16年前被診斷出患有糖尿病后，在過(guò)去7年中，沙林使用了大約9000支胰島素注射劑?！叭绻幏绞綇淖⑸渥?yōu)榭诜?，我就能徹底解放了?！鄙沉终f(shuō)。

預(yù)計(jì)銷售峰值

就患者的適應(yīng)性而言，口服給藥與注射給藥存在巨大差異。全球最大的胰島素生產(chǎn)商諾和諾德正試圖讓沙林，以及數(shù)百萬(wàn)像她一樣的糖尿病患者的愿望成真。近年來(lái)，諾和諾德與其他制藥公司競(jìng)相開發(fā)“重磅炸彈”級(jí)口服胰島素。為此，該公司至少花費(fèi)了20億美元，旨在令藥物能避開人體自身的防御機(jī)制，并補(bǔ)充血液中的胰島素。

諾和諾德首席科學(xué)官麥德斯·湯西嘉·湯姆森（Mads Krogsgaard Thomsen）表示，5年前，研發(fā)口服胰島素成功的賠率為100萬(wàn)∶1，“而現(xiàn)在，我們?cè)絹?lái)越近50∶50了?！?

分析師表示，如果諾和諾德的口服胰島素研發(fā)成功，預(yù)計(jì)銷售峰值將達(dá)50億～100億美元，并將長(zhǎng)期成為全球暢銷藥物。

諾和諾德表示，口服胰島素藥物的臨床研究進(jìn)展順利。本月初，該公司開展了一項(xiàng)新的臨床研究。目前，糖尿病患者必須注射胰島素，以防止血糖在血液中堆積。一個(gè)成功的口服胰島素必須足夠“強(qiáng)大”，在消化道中抵擋得住胃酸的襲擊，并順利經(jīng)過(guò)腸壁進(jìn)入肝臟。

湯姆森認(rèn)為，口服胰島素要做到上述這些關(guān)鍵點(diǎn)相當(dāng)困難，“諾和諾德要么努力完成，要么放棄。”

革命性改變

糖尿病是因?yàn)槿梭w缺乏將血糖轉(zhuǎn)化成為能量的胰島素引起的。國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)估計(jì)，全球大約有3.66億人患有糖尿病，每7秒就有一人因糖尿病死亡。

湯姆森認(rèn)為，口服胰島素不能完全取代注射用胰島素，因?yàn)榭诜葝u素只能適用于人體仍可以產(chǎn)生一些胰島素的患者。相反，注射用胰島素能讓糖尿病患者及早得到治療，因?yàn)獒t(yī)生不會(huì)等到口服胰島素上市后，再來(lái)開處方。

內(nèi)分泌專家認(rèn)為，如果口服胰島素能研發(fā)成功，影響將是革命性的，會(huì)有更多糖尿病患者轉(zhuǎn)用這種新劑型。

沙林患有最常見的2型糖尿病。當(dāng)初她對(duì)使用胰島素具有強(qiáng)烈的抵觸情緒，因?yàn)樗ε伦⑸洹?年過(guò)去了，她有時(shí)仍感到注射胰島素是一件痛苦的事情。當(dāng)她外出就餐時(shí)，她會(huì)迅速躲進(jìn)衛(wèi)生間，以免讓其他人看到她在扎針。她還不得不在她的手臂、腹部和大腿之間翻轉(zhuǎn)，以尋找完好的皮膚部位扎針。沙林說(shuō)，吃藥會(huì)改變所有這一切。

到目前為止，諾和諾德的長(zhǎng)效口服胰島素已在大鼠、比格犬和超過(guò)100個(gè)受試者身上進(jìn)行測(cè)試。2月2日，該公司發(fā)布2011年財(cái)務(wù)報(bào)告時(shí)表示，被稱為NN1953的口服胰島素已完成了首輪臨床試驗(yàn)，其中參加臨床試驗(yàn)的受試者只需服藥一次。

臨床試驗(yàn)在德國(guó)杜塞爾多夫附近的Profil新陳代謝研究所進(jìn)行。早些時(shí)候，另一種藥物NN1952由于在早期試驗(yàn)中遭遇失敗而被拋棄。

“違背自然的力量”

早在6年前，諾和諾德首席執(zhí)行官拉爾斯·索文森（Lars Soerensen）就啟動(dòng)“尋找口服胰島素”的工作。

諾和諾德急需補(bǔ)充新產(chǎn)品以應(yīng)對(duì)賽諾菲和禮來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)。目前，該公司正等候FDA對(duì)其長(zhǎng)效胰島素注射劑Degludec的上市審批。Degludec的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手為賽諾菲的最暢銷藥物來(lái)得時(shí)（Lantus）。諾和諾德希望Degludec上市后，從來(lái)得時(shí)手中奪取更多的市場(chǎng)份額。由于糖尿病治療藥利拉魯肽（Victoza）和血友病治療藥諾其（Novoseven）的銷售額不及預(yù)期，致使諾和諾德2012年第一季度的盈利普遍低于分析師預(yù)期。

“當(dāng)我們吞下胰島素口服藥后，藥物首先經(jīng)過(guò)胃和腸道，在那里，藥物將受到酸和酶的攻擊，然后轉(zhuǎn)變?yōu)楸环Q為氨基酸的更小顆粒后，穿過(guò)腸壁，最后到達(dá)血液，進(jìn)入肝臟。”湯姆森在描述口服胰島素藥物的吸收、代謝過(guò)程時(shí)表示，腸壁的功能是確保有毒的物質(zhì)不進(jìn)入人體，而諾和諾德研發(fā)的藥物則要“違背自然的力量（Mother Nature）”。

為應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，諾和諾德召集公司的科學(xué)家和外部研究人員，研究胰島素藥物制備工藝。

諾和諾德新聘用的科學(xué)家包括納沙尼·布帕力（Nazaneen Pourkavoos）。布帕力曾成功幫助默沙東研發(fā)西格列?。↗anumet XR）緩釋片，該藥聯(lián)合了西他列?。↗anuvia）和二甲雙胍Metformin。今年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)西格列汀用于治療2型糖尿病。

布帕力的工作就是尋找到一個(gè)配方，讓口服胰島素通過(guò)腸壁。他拿起一片藥片笑著說(shuō)：“這是實(shí)實(shí)在在的東西，也是迷人的東西，你想一下注射劑的針頭，再看看這片藥片，這就可以解釋為什么我們不辭勞苦也要開發(fā)口服胰島素?！?

提高生物利用度

使口服胰島素順利通過(guò)腸壁，僅是其中一項(xiàng)挑戰(zhàn)。研究人員必須延長(zhǎng)該藥在血液中的藥效，并提高被人體吸收的程度，即生物利用度；諾和諾德已成功尋找到提高藥效的方法，并致力于提高藥物的生物利用度。

最后，科學(xué)家們必須避免藥物在復(fù)雜的胃腸道中被吸收，例如患有腹瀉的患者，可能由于經(jīng)過(guò)胃腸道的時(shí)間過(guò)短，使人體不能適當(dāng)?shù)匚找葝u素。每日一次服用口服胰島素就能給予患者足夠的胰島素，以防止危險(xiǎn)的低血糖發(fā)生。

一些規(guī)模較小的糖尿病藥物制造商，如賓夕法尼亞州的Diasome制藥公司、耶路撒冷的Oramed制藥和海峽群島的Diabetology公司，都試圖解決這個(gè)問(wèn)題，但是有些公司放棄了。4月，印度的百康制藥公司表示，正尋找合作伙伴以進(jìn)一步研發(fā)口服胰島素藥物。

分析師表示，諾和諾德口服胰島素上市后，將侵占現(xiàn)有的胰島素注射劑市場(chǎng)份額，致使其他公司被迫研發(fā)口服胰島素。諾和諾德將在明年底準(zhǔn)備進(jìn)行口服胰島素的中期臨床試驗(yàn)。

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