如何促進中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)復(fù)興

即使未滿足的市場需求巨大，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的藥物研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)，令一些大型制藥公司望而卻步。神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究的知識財富，怎樣才能成功地轉(zhuǎn)化為新的治療藥物？

病理生理學(xué)有待闡釋

在過去20年里，盡管神經(jīng)科學(xué)研究取得了長足的發(fā)展，獲批的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥數(shù)量仍然很低。此外，具有真正新作用機制的藥物更是罕見。如今廣泛使用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，如精神分裂癥和抑郁癥治療藥物，通常是基于多年前已確定的藥物作用機制所開發(fā)出來的。

開發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物面臨的挑戰(zhàn)有：首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)仍沒有得到很好地闡釋；其次，目前中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前模型可能無法有效模擬新的發(fā)病機制；第三，缺乏疾病改善和預(yù)防有效的驗證方法，包括缺乏合適的生物標(biāo)志物。

科學(xué)家在疾病生物學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)受體的藥理學(xué)研究上已有了重大進展，新的成像技術(shù)可有效幫助闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在藥物的作用特點，許多新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點近年來也逐漸得到臨床驗證。例如，AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異惡唑）受體增強劑和腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體拮抗劑是兩類具有潛力的抗抑郁藥，幾家大型制藥公司均獲得了臨床前研究資料。然而，這兩類藥物還沒有進入臨床試驗，主要是因為沒有健康的腦內(nèi)靶點來促進生物標(biāo)志物幫助人類選擇劑量，對“假說”進行充分測試，進而證明這些機制有效和安全。

共享數(shù)據(jù)庫

基于上述原因，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)的成功率低于基于已確定發(fā)病機制可反復(fù)優(yōu)化的其它領(lǐng)域的新藥研發(fā)。無怪乎制藥企業(yè)紛紛從中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域撤退。

那么，該如何增加未來的開發(fā)成功幾率，促進此領(lǐng)域的研發(fā)復(fù)興呢？

一個出發(fā)點是，思考我們從過去成功和失敗的經(jīng)驗中得到什么。一個優(yōu)秀的案例是帕金森病治療藥物。帕金森病由黑質(zhì)多巴胺丟失引起，從而促使多巴胺替代療法（L-DOPA）和多巴胺增強藥物（多巴胺受體激動劑，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑）的開發(fā)，以改善患者的運動癥狀。

在我們了解疾病的病理生理進展中，特別是近年來基于基因組學(xué)的應(yīng)用進展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病大量潛在的藥物靶點被發(fā)現(xiàn)。然而，每一個新靶點在驗證其與疾病相關(guān)性，并找出合適方法進行干預(yù)上存在巨大挑戰(zhàn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開發(fā)的高失敗率主要是對疾病機制了解不足。原本可以把整個領(lǐng)域的研究集合起來創(chuàng)建一個數(shù)據(jù)庫，但現(xiàn)在的情況是，不同企業(yè)花費大量時間和金錢尋找那些已被別人發(fā)現(xiàn)的靶點，而不是建立在已有的研究成果之上。如果科學(xué)家能系統(tǒng)地研究一個重要假設(shè)，業(yè)界可分享其研究結(jié)果，該領(lǐng)域的研究無疑將變得更有效率。

在進行開發(fā)之前，制藥行業(yè)應(yīng)通過多種方法對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶點進行驗證，如阿爾茨海默病影像學(xué)倡議ADNI和帕金森病標(biāo)記物研究項目PPMI，都是很有價值的做法?；谌祟愡z傳學(xué)、病理生理學(xué)和藥理動物學(xué)（包括轉(zhuǎn)基因模型）以及生物標(biāo)志物的發(fā)展與特性，開始時有很多重要的靶點需要研究，到最后僅有極少數(shù)符合要求。提高成功率的一個關(guān)鍵在于選擇適合多種候選藥物的生物標(biāo)志物，以確定這些候選藥物的活性，進而對臨床假說進行充分測試。一旦獲得候選藥物作用機制足夠的證據(jù)，制藥公司應(yīng)對最有前途的分子重新設(shè)計以減少脫靶效應(yīng)。

阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥、疼痛、偏頭痛、帕金森病和失眠等神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響著全球數(shù)以百以萬計的人。鑒于這個巨大的未滿足醫(yī)療需要，制藥行業(yè)必須與各國政府和學(xué)術(shù)界合作，致力于推進中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的研究和開發(fā)，推出有效藥物。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報 作者：金花

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