球新藥研發(fā)梯度轉(zhuǎn)移的精彩遠(yuǎn)射

在新藥研發(fā)成本居高不下、創(chuàng)新乏力、藥物開(kāi)發(fā)模式效率低下的現(xiàn)實(shí)面前，新藥合作開(kāi)發(fā)在全球制藥界中的重要性日趨明顯。借助多方力量研發(fā)新藥，節(jié)省新藥開(kāi)發(fā)成本，提高新藥開(kāi)發(fā)速度和效率，多方共同承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于已經(jīng)具有一定新藥研發(fā)能力和計(jì)劃的制藥企業(yè)而言，無(wú)疑是一種值得嘗試的做法。

在國(guó)內(nèi)招標(biāo)制度等政策的裹挾和激烈的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)之下，仿制藥企業(yè)的處境顯得愈發(fā)窘迫，市場(chǎng)環(huán)境的變化將其推向了創(chuàng)新研發(fā)的十字路口。而巨大的投入和風(fēng)險(xiǎn)讓創(chuàng)新能力薄弱的國(guó)內(nèi)企業(yè)積極選擇與跨國(guó)企業(yè)合作這條“捷徑”。隨著輝瑞、禮來(lái)、默沙東等跨國(guó)制藥巨頭紛紛將研發(fā)中心搬至中國(guó)，國(guó)內(nèi)外合作研發(fā)模式漸入佳境，并開(kāi)始出現(xiàn)一些新的趨勢(shì)。

聯(lián)盟演義：

實(shí)現(xiàn)資源的縱向整合

隨著新藥的研發(fā)難度越來(lái)越大，新藥審批法規(guī)越來(lái)越規(guī)范，審批程序也越來(lái)越嚴(yán)格，加上專(zhuān)業(yè)化程度的提高、研發(fā)成本的上升，新藥的研發(fā)鏈條構(gòu)成了一個(gè)規(guī)模越來(lái)越大的系統(tǒng)工程。僅僅依靠一個(gè)單位獨(dú)立承擔(dān)和完成變得不再容易，這使得越來(lái)越多的制藥企業(yè)開(kāi)始放棄傳統(tǒng)的“閉門(mén)造車(chē)”式的研發(fā)模式。為了節(jié)省開(kāi)支、提高成功率，越來(lái)越多的制藥企業(yè)開(kāi)始將新藥研發(fā)戰(zhàn)略聯(lián)盟作為縮短研發(fā)周期、實(shí)現(xiàn)快速上市的有效途徑。

2007年，禮來(lái)與和記黃埔醫(yī)藥締結(jié)合作研發(fā)聯(lián)盟，雙方將共同開(kāi)發(fā)癌癥及炎癥疾病中的多個(gè)靶點(diǎn)。禮來(lái)向和黃醫(yī)藥支付簽約金、每年的研發(fā)經(jīng)費(fèi)以及每個(gè)項(xiàng)目最高2900萬(wàn)美元的里程金；而和黃醫(yī)藥則獲得合作產(chǎn)生的全球銷(xiāo)售收入的提成。

類(lèi)似中外藥企結(jié)成的聯(lián)盟不在少數(shù)，比如先聲與百時(shí)美施貴寶（BMS）。國(guó)內(nèi)企業(yè)以及科研機(jī)構(gòu)之間的結(jié)成的聯(lián)盟在近年來(lái)也遍地開(kāi)花。不過(guò)，發(fā)達(dá)國(guó)家的研發(fā)聯(lián)盟是以跨國(guó)企業(yè)為主體的，而國(guó)內(nèi)的研發(fā)聯(lián)盟除企業(yè)與科研機(jī)構(gòu)外，往往還有政府的參與。

在建國(guó)后的很長(zhǎng)時(shí)間里，新藥研發(fā)的主體都是研究院、高校等科研機(jī)構(gòu)，它們擁有著軟硬件和人才的優(yōu)勢(shì)，企業(yè)方面往往短期內(nèi)無(wú)法匹敵。在“企業(yè)-科研機(jī)構(gòu)-政府”三位一體的結(jié)構(gòu)中，政府也扮演了重要角色：除了提供一些軟硬件資源、包括稅收和金融在內(nèi)的各種鼓勵(lì)政策和機(jī)制外，往往還要扮演仲裁員和協(xié)調(diào)人的角色。

研發(fā)戰(zhàn)略聯(lián)盟的組建，可通過(guò)受法律保護(hù)的契約關(guān)系整合有限的企業(yè)和政府資源，緩解創(chuàng)新性研發(fā)的資金壓力，彌補(bǔ)單一機(jī)構(gòu)在科技、資本、人才、知識(shí)等關(guān)鍵領(lǐng)域的先天不足。聯(lián)盟機(jī)制有助于實(shí)現(xiàn)資源的縱向整合，有效提升技術(shù)開(kāi)發(fā)能力和新技術(shù)轉(zhuǎn)化能力。同時(shí)，研發(fā)聯(lián)盟能夠共同規(guī)避創(chuàng)新性開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，迅速獲得與發(fā)達(dá)的國(guó)際開(kāi)發(fā)體系進(jìn)行直接競(jìng)爭(zhēng)的戰(zhàn)略地位。在研發(fā)聯(lián)盟的平臺(tái)上，可通過(guò)建立多個(gè)以產(chǎn)業(yè)化技術(shù)開(kāi)發(fā)項(xiàng)目為基礎(chǔ)的子平臺(tái)，在聯(lián)盟內(nèi)部?jī)?yōu)化機(jī)制并合理分配聯(lián)盟各成員的利益。資源的縱向整合以及子平臺(tái)的建立，有助于在實(shí)施戰(zhàn)略上實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)線(xiàn)與短線(xiàn)產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)的有機(jī)結(jié)合，在運(yùn)行策略上實(shí)現(xiàn)短線(xiàn)與實(shí)用性產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目相結(jié)合的目的。

另一值得注意的現(xiàn)象是，CRO“抱團(tuán)打天下”的趨勢(shì)愈加明顯，亦為助解新藥研發(fā)困局。日前，潤(rùn)東醫(yī)藥、日韓臺(tái)等四地聯(lián)合組建了亞太臨床試驗(yàn)聯(lián)盟（A-PACT）。

在A(yíng)-PACT之前，已有了較為成功的先例中國(guó)生物技術(shù)創(chuàng)新服務(wù)聯(lián)盟（ABO）。2005年成立以來(lái)，ABO整合協(xié)調(diào)各個(gè)成員企業(yè)，打造生物醫(yī)藥創(chuàng)新集團(tuán)軍。截至2011年底，ABO已發(fā)展成員38家。2011年，ABO銷(xiāo)售收入達(dá)14.2億元，國(guó)際訂單超過(guò)收入總額的50%。

事實(shí)上，在全球研發(fā)服務(wù)需求轉(zhuǎn)移的刺激下，本土CRO企業(yè)快速涌現(xiàn)，服務(wù)內(nèi)容不斷擴(kuò)展到臨床前研究、臨床研究、化合物篩選、制劑研究等細(xì)分領(lǐng)域。在北京中關(guān)村、上海張江高科技園區(qū)這兩個(gè)國(guó)內(nèi)CRO企業(yè)的聚集地，已經(jīng)形成了中國(guó)生物技術(shù)外包聯(lián)盟（ABO）、中關(guān)村CRO聯(lián)盟、浦東新區(qū)生物醫(yī)藥研發(fā)外包服務(wù)聯(lián)盟、生物醫(yī)藥研發(fā)外包工作委員會(huì)等CRO的聯(lián)盟，并逐漸發(fā)展成為中國(guó)CRO的中堅(jiān)力量。

合作伸至前端：

為商業(yè)成功提供保證

從當(dāng)下的狀況來(lái)看，不少?lài)?guó)內(nèi)企業(yè)在自身難以開(kāi)發(fā)出“里程碑”式藥物的情況下，積極與跨國(guó)企業(yè)牽手，利用自身熟悉中國(guó)市場(chǎng)的優(yōu)勢(shì)，獲得該產(chǎn)品在一定區(qū)域內(nèi)的銷(xiāo)售權(quán)。這也是目前較為常見(jiàn)的國(guó)內(nèi)外合作模式。

在這樣的合作模式下，由跨國(guó)企業(yè)提供技術(shù)支持，而本土企業(yè)通過(guò)資金投入的方式就可以獲得未來(lái)產(chǎn)品的區(qū)域銷(xiāo)售權(quán)，失敗的風(fēng)險(xiǎn)被降得很低，很多企業(yè)都把這種模式視為國(guó)內(nèi)企業(yè)最佳的研發(fā)選擇。隨著全球研發(fā)形勢(shì)越來(lái)越嚴(yán)峻，合作研發(fā)開(kāi)始逐漸延伸至早期階段。

今年5月，BMS宣布與清華大學(xué)建立戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系，開(kāi)展BMS在中國(guó)的首次早期開(kāi)發(fā)合作項(xiàng)目。根據(jù)雙方達(dá)成的協(xié)議，BMS將資助清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院在腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的新靶點(diǎn)識(shí)別和驗(yàn)證研究項(xiàng)目。該合作項(xiàng)目將重點(diǎn)關(guān)注結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究，即生物分子靶點(diǎn)的三維蛋白結(jié)構(gòu)分布的科研，為未來(lái)的藥物研發(fā)項(xiàng)目打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

與以往已經(jīng)具有確定化合物的合作研究不同，此次合作涉足早期藥物開(kāi)發(fā)，是BMS在華發(fā)展策略的升級(jí)，在向中國(guó)輸入真正的藥物研發(fā)核心技術(shù)。

在此之前的2010年，BMS與先聲藥業(yè)建立了創(chuàng)新戰(zhàn)略伙伴關(guān)系，共同進(jìn)行腫瘤化合物的早期開(kāi)發(fā)，而后又?jǐn)U展至心血管疾病領(lǐng)域的合作開(kāi)發(fā)。先聲藥業(yè)副總裁殷曉進(jìn)此前在中國(guó)制藥企業(yè)研發(fā)者論壇上表示，“先聲正在積極探索多種國(guó)際合作模式，近期我們與施貴寶有兩個(gè)項(xiàng)目的合作，我們計(jì)劃與國(guó)外企業(yè)進(jìn)行藥物早期的研發(fā)合作?！?

一位業(yè)內(nèi)人士指出，長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，自主創(chuàng)新研發(fā)是主流。但目前來(lái)看，國(guó)內(nèi)企業(yè)和國(guó)際一流企業(yè)在不同研發(fā)階段的合作十分重要。早期階段的合作在整個(gè)研發(fā)線(xiàn)中應(yīng)該具有一定比例，因?yàn)樵缙谘邪l(fā)合作的投入相對(duì)比較小，資金風(fēng)險(xiǎn)也不大。如果眼光好，可以以相對(duì)較少的花費(fèi)而得到較大的回報(bào)。

“我個(gè)人認(rèn)為，對(duì)于藥企研發(fā)最好的早期投入方式是選好一個(gè)大學(xué)或研究所的科研團(tuán)隊(duì)，簽訂一個(gè)排他性的5到10年的合作計(jì)劃，把這個(gè)團(tuán)隊(duì)的骨干人才進(jìn)行捆綁，以確保人才的穩(wěn)定性。長(zhǎng)期小量的投入會(huì)有很大的回報(bào)?？上褂眠@樣方式的不多。”該業(yè)內(nèi)人士指出。制藥企業(yè)如果能在新藥研發(fā)早期開(kāi)展合作，它就能夠更好地介入新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程，從而為藥物的商業(yè)成功提供保證。

事實(shí)上，對(duì)于有眼光和實(shí)力的藥企來(lái)說(shuō)，把資金投入研發(fā)的不同環(huán)節(jié)，可以確保成功的可能性更高且風(fēng)險(xiǎn)更小。調(diào)配好不同的研發(fā)線(xiàn)是企業(yè)中長(zhǎng)期發(fā)展必須考慮的問(wèn)題。

此外，國(guó)際上CRO已經(jīng)從臨床研究擴(kuò)展到包括新藥早期發(fā)現(xiàn)、藥效研究、安全性評(píng)價(jià)和臨床試驗(yàn)，乃至代理新藥注冊(cè)申報(bào)等新藥研發(fā)全過(guò)程的服務(wù)。這從另一角度說(shuō)明，新藥的合作研發(fā)已經(jīng)從合作后期開(kāi)發(fā)延伸至前端，甚至全產(chǎn)業(yè)鏈。

開(kāi)放式創(chuàng)新：

國(guó)際前沿的嘗試

開(kāi)放式創(chuàng)新模式已在IT業(yè)成功應(yīng)用了十幾年，但該模式在新藥研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用，沿屬?lài)?guó)際前沿。

過(guò)去，制藥公司主要采用“封閉式創(chuàng)新”模式，在企業(yè)內(nèi)部進(jìn)行，最終通過(guò)企業(yè)內(nèi)部的縱向整合資源完成商業(yè)化。這一模式主要是受專(zhuān)利保護(hù)驅(qū)使，產(chǎn)品開(kāi)發(fā)在企業(yè)內(nèi)部秘密進(jìn)行，不需要借助太多的外部資源。

“開(kāi)放式創(chuàng)新”模式主要借助開(kāi)放的藥物開(kāi)發(fā)者和信息技術(shù)公司等外在資源進(jìn)行新藥的研發(fā)，通過(guò)在線(xiàn)互動(dòng)、共享數(shù)據(jù)、不斷完善的共同研發(fā)模式，具有更加靈活和充分利用內(nèi)外部資源進(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的特點(diǎn)?！伴_(kāi)放式創(chuàng)新”商業(yè)模式即通常所說(shuō)的“眾包”，公司利用整合大眾網(wǎng)絡(luò)的外部專(zhuān)家?guī)椭M(jìn)行產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，從而作為內(nèi)部觀(guān)點(diǎn)的源泉。簡(jiǎn)言之，即整合外部智力資源為我所用。

近些年來(lái)，大型制藥公司相繼對(duì)開(kāi)放式創(chuàng)新敞開(kāi)懷抱。禮來(lái)、默沙東、GSK和輝瑞等都開(kāi)始在早期藥物開(kāi)發(fā)中采用眾包理念。其中表現(xiàn)最為活躍突出的是禮來(lái)。

禮來(lái)在2001年成立了開(kāi)放資源創(chuàng)新公司InnoCentive，網(wǎng)羅各種創(chuàng)新難題張貼于網(wǎng)上，招募志愿者參與研發(fā)挑戰(zhàn)。志愿者可下載研發(fā)工具并試圖解決難題，如果公司提供的科研難題能夠成功解決，那么志愿者將會(huì)獲得金錢(qián)獎(jiǎng)勵(lì)。

禮來(lái)的另一模式PD2是主動(dòng)要求外部的研究者（通過(guò)安全的保密的網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)）提供有潛力的化合物，然后進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)價(jià)。作為交換，禮來(lái)提供相關(guān)疾病篩選試驗(yàn)且不收取費(fèi)用。提交化合物的外部的研究者將會(huì)收到一份完整的數(shù)據(jù)報(bào)告，如果分析結(jié)果令人滿(mǎn)意，可以作為研究者與公司簽訂合作協(xié)議的基礎(chǔ)條件。

GSK則采取了與禮來(lái)不同的方法。它不是通過(guò)基于網(wǎng)絡(luò)的開(kāi)放式創(chuàng)新平臺(tái)，而是消除新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程中專(zhuān)利和知識(shí)產(chǎn)權(quán)障礙。為了達(dá)到這一目的，GSK申請(qǐng)了800種化合物和方法專(zhuān)利，前年向?qū)W術(shù)研究者提供了13000種潛在的抗瘧疾新分子實(shí)體，以鑒別是否可以成為具有潛力的先導(dǎo)化合物。

開(kāi)放式創(chuàng)新雖令人欣喜，但也有其局限性。最令人擔(dān)憂(yōu)的是知識(shí)產(chǎn)權(quán)和風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題。參與者眾多，專(zhuān)利知識(shí)產(chǎn)權(quán)應(yīng)該歸誰(shuí)？雖可以讓參與各方共同分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，但開(kāi)發(fā)項(xiàng)目中風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的幾率仍難以確定。這使開(kāi)放式創(chuàng)新模式在藥物開(kāi)發(fā)、商業(yè)化以及未來(lái)分成過(guò)程中存在較大障礙。

這種模式是否會(huì)明顯好于傳統(tǒng)創(chuàng)新模式尚未可知，但集全球之智對(duì)破解研發(fā)難題無(wú)疑是一把新鑰匙。

新藥的研發(fā)難度越來(lái)越大，審批也越來(lái)越規(guī)范，審批程序越來(lái)越嚴(yán)格，加上專(zhuān)業(yè)化程度的提高、研發(fā)成本的上升，新藥的研發(fā)鏈條構(gòu)成了一個(gè)規(guī)模越來(lái)越大的系統(tǒng)工程

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：王霞

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