未來新型抗菌藥物的研發(fā)路

在過去70年中，抗菌藥物的發(fā)展可以分成兩大潮流：天然結(jié)構(gòu)的抗生素和人工合成的抗菌藥物。

20世紀(jì)40~60年代是微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)抗生素的“黃金時(shí)代”?？股鼐哂袕?fù)雜構(gòu)架和致密配置的功能基團(tuán)，這些復(fù)雜結(jié)構(gòu)意味著，進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)只能是通過發(fā)酵而不是完全化學(xué)合成，這些大分子藥物的口服生物利用度也受限。為了對(duì)付細(xì)菌耐藥的挑戰(zhàn)，需要對(duì)抗生素產(chǎn)品進(jìn)行不斷的改進(jìn)和創(chuàng)新?；瘜W(xué)家利用抗生素的復(fù)雜構(gòu)架創(chuàng)建了半合成抗生素的改進(jìn)型，這些產(chǎn)品現(xiàn)已進(jìn)入醫(yī)藥市場(chǎng)。

由此，合成化學(xué)成為抗菌藥物發(fā)現(xiàn)的第二條戰(zhàn)線——即由自然界未發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生抗菌制劑?？蒲腥藛T尋找“魔術(shù)子彈”的歷史從磺胺類藥物研究開始。從20世紀(jì)30年代開始，磺胺類藥物也是臨床抗感染治療應(yīng)用時(shí)間最長(zhǎng)的藥物。最新的磺胺藥是磺胺甲唑Sulphamethoxazole，SMZ，它往往與甲氧芐氨嘧啶組合在一起，后者是葉酸生物合成途徑中第二種酶的抑制劑。第二類合成的抗菌藥物是氟喹諾酮類，在DNA復(fù)制和修復(fù)中能夠阻滯DNA促旋酶和相關(guān)的DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性。氟喹諾酮類是全球性的一線抗感染藥物。

合成抗菌藥物的研發(fā)并不是非常順利的。一些觀察家認(rèn)為，20世紀(jì)90年代早、中期的第一代合成庫(kù)只有數(shù)量而沒有質(zhì)量。相對(duì)于產(chǎn)生新型抗菌藥物充分的起始配基的需求，由組合化學(xué)產(chǎn)生的合成化合物的許多早期庫(kù)存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜性或者功能組的不足。他們認(rèn)為，接近自然產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和功能組應(yīng)該是合成庫(kù)構(gòu)建的目的，從而提供通過靶標(biāo)高分子特殊區(qū)域的具有中度至高度親和力識(shí)別機(jī)會(huì)的分子群。不過，他們發(fā)現(xiàn)還有一些現(xiàn)實(shí)問題的存在，如氟喹諾酮類和唑烷酮類等傳統(tǒng)雜環(huán)類藥物中都有氮和氧功能基團(tuán)，但這些基團(tuán)大多是二維分子，并不能說明雜環(huán)類藥物自身復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)。其次，大多數(shù)口服活性藥物的分子量都比較低，所以，新型抗菌藥物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性必須在分子量限定范圍內(nèi)達(dá)到口服活性的常規(guī)要求，但這往往不容易實(shí)現(xiàn)。

另一種合成途徑是重新計(jì)劃多聚乙酰和非核糖體肽途徑。它是通過交換多聚乙酰合成酶和非核糖體肽合成酶“裝配線”之間的蛋白質(zhì)區(qū)域、分子和亞單位，以混合和匹配單體單位，它們被選擇用于延長(zhǎng)新型中間體的鏈。組合生物合成多樣化技術(shù)也可以發(fā)生于供裝配線選擇的單體水平，以及能改變氧化還原作用狀態(tài)和將去氧糖添加到糖苷配基的后裝配線反應(yīng)之中，這些步驟對(duì)于給予糖苷配基架構(gòu)以形成抗菌藥物活性是至關(guān)重要的。迄今，通過組合生物合成途徑已經(jīng)產(chǎn)生了幾十到幾百個(gè)不同產(chǎn)品，但遠(yuǎn)沒達(dá)到數(shù)百萬不同結(jié)構(gòu)的程度。

來源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào) 作者：伊瑤

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